謝慶君 符美燕 謝清春 陳燕忠

灰兜巴提取物膠囊劑成型工藝研究

謝慶君 符美燕 謝清春 陳燕忠

目的研究灰兜巴膠囊制劑的成型工藝。方法以休止角和吸濕性為考察指標(biāo)，優(yōu)選灰兜巴提取物凍干品的膠囊成型工藝，根據(jù)民間劑量及灰兜巴提取物凍干品制成的顆粒堆密度確定膠囊號(hào)及膠囊裝量。結(jié)果采用干法制粒，選用0號(hào)膠囊，每粒裝0.20 g。結(jié)論該制劑符合膠囊劑要求，為大生產(chǎn)提供可靠依據(jù)。

灰兜巴;膠囊劑;成型工藝

灰兜巴(又名閉口袋、灰蔸巴)是在海拔1200多米以上的老茶樹(shù)林里的一種洞穴紅蜘蛛所分泌的絲為原料而筑成的巢穴。主治糖尿病，強(qiáng)效降糖?；叶蛋捅蛔u(yù)為峨眉山治療糖尿病的優(yōu)良偏方。其有“仙山靈藥”、“糖尿病克星”和“天然純綠色的大自然珍寶”的美譽(yù)［1-3］。

灰兜巴為民間偏方，以湯劑形式使用，煎煮麻煩，口服體積大，使用、攜帶不便，不適應(yīng)現(xiàn)代用藥的需要。根據(jù)本方的功能主治，其用藥的對(duì)象為糖尿病患者，從便于攜帶和長(zhǎng)期服用角度考慮，宜制成固體制劑。因此選擇將灰兜巴粗提取物制成膠囊劑。

1 儀器與材料

BS224S電子分析天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)，JJ2000型電子天平(常熟市雙杰測(cè)試儀器廠(chǎng))，78X-2型片劑四用測(cè)定儀(上海黃海藥檢儀器廠(chǎng))，ZP19旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(上海天馬制藥機(jī)械廠(chǎng))?；叶蛋吞崛∥飪龈善?廣東藥學(xué)院藥物研究所自制)，無(wú)水乙醇(分析純，廣州化學(xué)試劑廠(chǎng))，其他化學(xué)試劑為分析純。

2 方法和結(jié)果

2.1 灰兜巴提取物凍干品粉體學(xué)性狀 灰兜巴粗提取物凍干品呈棉絮狀，密度小，流動(dòng)性差，不宜直接用于灌裝膠囊。將灰兜巴粗提取物凍干品絮狀物過(guò)30目篩得到的粉末休止角平均值為55.0°，大于40°，流動(dòng)性不好，不能滿(mǎn)足膠囊劑生產(chǎn)的需求，所以在進(jìn)行膠囊劑成型工藝研究時(shí)考慮將粉末制?；蛘呒尤胼o料后再制粒以增加藥物顆粒的流動(dòng)性。

2.2 制粒方法的選擇 制粒方法有濕法制粒和干法制粒。

2.2.1 濕法制粒 根據(jù)灰兜巴提取物凍干品的溶解性能，濕法制粒時(shí)選擇乙醇作為潤(rùn)濕劑。將灰兜巴提取物凍干品絮狀物過(guò)30目篩所得的藥物粉末，分別以70%、80%、90%、95%、100%的乙醇作為潤(rùn)濕劑，考察其制粒難易程度、顆粒狀況，結(jié)果見(jiàn)表1，以90%乙醇濃度為潤(rùn)濕劑所制顆粒較好，流動(dòng)性也較好。

表1 不同濃度的乙醇的制粒情況

2.2.2 干法制粒 將灰兜巴提取物凍干品絮狀物過(guò)30目篩后于60℃烘2 h，置于含硅膠的干燥器中儲(chǔ)存?zhèn)溆?。設(shè)計(jì)5個(gè)處方，處方1不加任何輔料，處方2加入10%磷酸氫鈣、處方3加入20%磷酸氫鈣、處方4加入10%磷酸氫鈣和0.5%硬脂酸鎂、處方5加入10%磷酸氫鈣和1.0%硬脂酸鎂，混勻過(guò)篩，采用壓片制備方法制成胚片，然后破碎，過(guò)篩，即得不同處方的顆粒狀藥粉。結(jié)果均制粒容易，細(xì)粉少，休止角分別為 31.8°、32.0°、32.8°、33.2°和 32.8°，流動(dòng)性均較好。

比較濕法制粒和干法制粒的顆粒情況，由于濕法制粒法還需要考察乙醇的用量和顆粒的干燥溫度，而且考慮到本課題灰兜巴粗提取物的提取方法采用了水提醇沉法，最終乙醇調(diào)至的濃度為80%，若采用90%乙醇制粒，最終可能會(huì)影響有效成分的性質(zhì)和含量的均勻度。干法制粒的簡(jiǎn)單，設(shè)計(jì)的5個(gè)處方顆粒流動(dòng)性均較好，故將干法制粒法作為灰兜巴提取物凍干品的制粒方法。

2.3 干法制粒各處方吸濕性 將2.2.2項(xiàng)下設(shè)計(jì)的干法制粒5個(gè)處方分別置于25℃下硫酸銨飽和溶液中(相對(duì)濕度80%)，考察處方的吸濕性，結(jié)果不論加輔料還是不加輔料，其吸濕量均于24 h后達(dá)到平衡，最大吸濕量分別為12.96%、11.57%、10.33%、11.79%和11.73%，各處方吸濕量并無(wú)較大差異，考慮到加入輔料對(duì)質(zhì)量檢查時(shí)多糖含量測(cè)定有干擾及不加輔料制得的顆粒流動(dòng)性同樣較好，因此本品不加輔料直接將灰兜巴提取物凍干品通過(guò)干法制粒，而從生產(chǎn)環(huán)境和包裝材料上解決吸濕問(wèn)題。

2.4 顆粒臨界相對(duì)濕度測(cè)度 將制備好的顆粒置于25℃一系不同相對(duì)濕度的飽和蒸汽中，定時(shí)稱(chēng)重直至吸濕平衡。結(jié)果見(jiàn)圖1，隨相對(duì)濕度增大，顆粒狀藥粉的吸濕率升高，由作圖法得到的臨界相對(duì)濕度為75%，因此，在實(shí)際生產(chǎn)條件下，生產(chǎn)環(huán)境的相對(duì)濕度必須控制在75%以下。

圖1 灰兜巴粗提取物凍干品顆粒狀藥粉的吸濕平衡曲線(xiàn)

2.5 膠囊規(guī)格選擇 灰兜巴民間使用量為1天1個(gè)處方量50 g，而提取物平均凍干品率為1.20%，1處方量可得凍干品0.60 g，分為一天3次每次1粒，則每粒膠囊需裝0.20 g。根據(jù)量筒法測(cè)定的灰兜巴粗取物凍干品通過(guò)干法制粒得到顆粒平均堆密度為0.3494 g/ml計(jì)算，需要膠囊的裝填體積達(dá)到0.57 ml，這與0號(hào)膠囊體積相當(dāng)接近，因此選用0號(hào)膠囊裝填本品。

2.6 灰兜巴提取物膠囊劑的質(zhì)量檢查 按確定好的成型工藝條件制備三批灰兜巴膠囊，并按照2010年《中國(guó)藥典》一部附錄IL膠囊劑規(guī)定的檢查項(xiàng)目和方法對(duì)3批樣品以水分含量、裝量差異、崩解時(shí)限為考察指標(biāo)，進(jìn)行質(zhì)量檢查綜合分析評(píng)價(jià)，結(jié)果見(jiàn)表2，均符合藥典膠囊劑的質(zhì)量要求。

表2 3批樣品的制備及質(zhì)量檢查結(jié)果

3 討論與結(jié)論

3.1 輔料的選擇 在成型工藝研究前期工作中，研究了稀釋劑和潤(rùn)滑劑對(duì)藥物含量測(cè)定的影響及其程度?？疾斓南♂寗┲校艋叶蛋痛痔崛∥飪龈善贩勰┲屑尤?0%的輔料，則其對(duì)樣品含量測(cè)定的影響程度由大到小順序排列為：蔗糖＞乳糖＞碳酸鈣＞藥用淀粉＞微晶纖維素＞甘露醇＞微粉硅膠＞磷酸氫鈣。磷酸氫鈣輔料影響較小，可考慮將其作為灰兜巴粗提取物凍干品片劑或膠囊劑的稀釋劑。

3.2 劑型的選擇 本部分預(yù)試驗(yàn)了將不加輔料和加不同輔料的灰兜巴粗提取物凍干品粉末狀藥粉壓制成片劑，不加輔料直接粉末壓片出現(xiàn)裂片，且易掉粉;加輔料的粉末狀藥粉壓片雖然片劑沒(méi)裂片，而且不易掉粉，但是進(jìn)行崩解試驗(yàn)時(shí)崩解時(shí)限遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)1 h，不加輔料的裂片崩解時(shí)限也不符合藥典的規(guī)定。因此選擇硬膠囊劑作為本品的劑型。

3.3 成品的制備 考慮到顆粒制粒情況、操作時(shí)間和質(zhì)量控制等問(wèn)題，不采用濕法制粒法，而采用干法制粒壓片法作為灰兜巴粗提取物凍干品的制粒制備方法。結(jié)果表明，不加任何輔料直接通過(guò)干法壓片制粒，得到的顆粒狀藥粉的平均休止角為31.8°，小于40°，流動(dòng)性較好，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。在進(jìn)行制粒、裝膠囊及包裝時(shí)，應(yīng)控制相對(duì)濕度在藥物顆粒臨界相對(duì)濕度75%以下，以避免顆粒吸濕太多而影響膠囊質(zhì)量。

［1］伍艷，田淑琴，朱俊安.藏藥灰兜巴化學(xué)成分的系統(tǒng)預(yù)實(shí)驗(yàn).西南民族大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2009(5)：1017.

［2］趙勁航，田淑琴.中藥復(fù)方灰兜巴對(duì)糖尿病治療作用研究.西南民族大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2008，34(6)：1186.

［3］劉艷，逯家輝，鄭丹，等.灰蔸芭多糖的超聲波提取條件優(yōu)化及其降血糖作用.吉林大學(xué)學(xué)報(bào)：工學(xué)版，2009(S1)：360.

2010年廣東省社會(huì)發(fā)展領(lǐng)域科技計(jì)劃項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：粵科函社字20101096號(hào)-30)

510263 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心(謝慶君);廣州白云山制藥股份有限公司/白云山何濟(jì)公制藥廠(chǎng)(符美燕);廣東藥學(xué)院藥物研究所(謝清春 陳燕忠)

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