我院藥品說明書現(xiàn)狀調(diào)查及其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)分析

劉敏豪，鄔倩倩（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山市中醫(yī)院，廣東中山58400；.廣東藥學(xué)院，廣州510006）

為解決“一藥多名”的問題，規(guī)范藥品說明書和標(biāo)簽，指導(dǎo)公眾正確、合理、安全用藥，2006年3月15日國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》[1]，對(duì)藥品說明書撰寫作出詳細(xì)要求?！端幤氛f明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的深入執(zhí)行以及國家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)完善發(fā)展，督促了各藥品生產(chǎn)廠家及時(shí)地為經(jīng)營品種修改藥品說明書，使其修改變得頻繁。藥品說明書的頻繁修改及其他因素為醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥行為構(gòu)成了新的風(fēng)險(xiǎn)。筆者通過調(diào)查廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山市中醫(yī)院（下簡稱我院）第一門診經(jīng)營藥品的藥品說明書現(xiàn)狀，結(jié)合其銷售量以及日常工作中遭遇的用藥行為進(jìn)行分析，探討在近幾年藥品說明書監(jiān)控體系發(fā)展、完善過程中對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)可能增加、激化的各種風(fēng)險(xiǎn)，以推動(dòng)藥品說明書歸檔管理。

1 我院藥品說明書現(xiàn)狀

1.1 藥品說明書修改頻繁

筆者在2010年11月－2011年1月隨機(jī)收集了我院第一門診使用的藥品說明書25份，對(duì)其所標(biāo)示的“核準(zhǔn)日期”、“修改日期”和修改日期數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，我院藥品說明書修改年份與次數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。

表1 我院藥品說明書修改年份與次數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果Tab 1 Modification year and frequency chart of package inserts in our hospital

如表1所示，修改年份指最近一次修改的年份，0次代表核準(zhǔn)日期。如調(diào)查中發(fā)生過1次修改的品種，其最近修改年份在2010年有4個(gè)品種，2009年4個(gè)品種，2008年2個(gè)品種，2006年1個(gè)品種，故調(diào)查中僅出現(xiàn)1次修改的品種有11種。同理，最近修改年份發(fā)生在2010年的7個(gè)品種中，第1次修改有4個(gè)品種，已有第2次修改的有2個(gè)品種，還有1個(gè)品種已修改過2次，這次為第3次修改。因此，由表1可見，在近2年內(nèi)（2009－2010年）藥品說明書發(fā)生修改的品種有15種，占樣本總數(shù)的60%；2006－2010年間發(fā)生過1次修改的有11種（44%）；各有1個(gè)品種出現(xiàn)過3次和4次修改；0次修改的有6個(gè)品種，為近5年才上市的新藥。

1.2 不同廠家同品種藥品的藥品說明書存在差異

筆者在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，盡管國家對(duì)藥品說明書的格式和必備項(xiàng)目有一定的要求，但是由于生產(chǎn)廠家之間技術(shù)水平的差異，不同廠家同品種的藥品說明書可能不完全相同，其中“禁忌證”及“注意事項(xiàng)”等項(xiàng)目的差異應(yīng)該引起重視。例如，我院使用的口服甲潑尼龍片有進(jìn)口的“美卓樂”和國產(chǎn)的“尤金”，二者在“禁忌證”的描述上存在明顯差異：美卓樂描述為“全身性真菌感染，已知對(duì)甲潑尼龍片或甲潑尼龍過敏者，相關(guān)禁忌人群（兒童，糖尿病患者、高血壓患者和有精神病史的患者，傳染性疾病、病毒性疾病患者）”，而尤金的描述僅為“對(duì)糖皮質(zhì)激素過敏者，全身性真菌感染者”。

1.3 高風(fēng)險(xiǎn)藥品的藥品說明書不夠詳細(xì)

本次調(diào)查中，筆者發(fā)現(xiàn)部分使用性能不夠明確的藥品，如中藥注射劑、上市時(shí)間較短的新藥，其藥品說明書不夠詳細(xì)，其中“不良反應(yīng)”、“禁忌證”和“特殊人群（兒童、孕婦及老年人）用法”經(jīng)常標(biāo)示為“未知”。例如，山西晉新雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)的香丹注射液的藥品說明書中“不良反應(yīng)”、“禁忌證”和“注意事項(xiàng)”的描述均為“尚不明確”，未提及特殊人群的用法、用量；華北制藥股份有限公司生產(chǎn)的注射用葛根素的藥品說明書中“藥物過量”記載為“無相關(guān)資料”，在“特殊人群用法”中，則使用“尚未清楚，不建議使用和慎用”等表述；雅安三九藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的參麥注射液的藥品說明書中“藥物相互作用”一欄中為“尚無本品與其他藥物相互作用的信息”，也沒有提及特殊人群的用法、用量。

2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)忽視藥品說明書管理可致的風(fēng)險(xiǎn)

國家相關(guān)法規(guī)對(duì)藥品說明書進(jìn)行監(jiān)控，國家不良反應(yīng)機(jī)構(gòu)促使藥品說明書修改及其記載的信息頻繁變化。如果醫(yī)療機(jī)構(gòu)未能充分掌握現(xiàn)有信息、及時(shí)跟上修改進(jìn)度、掌握最新的修改信息，將會(huì)為醫(yī)療機(jī)構(gòu)帶來各樣的風(fēng)險(xiǎn)，具體如下。

2.1 法律風(fēng)險(xiǎn)

在醫(yī)療糾紛仲裁標(biāo)準(zhǔn)中（現(xiàn)版教材、《中國藥典臨床用藥須知》、藥品說明書），最不穩(wěn)定的為藥品說明書，且其往往又是最主要的裁決依據(jù)[2]，具有重要的法律作用[3]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)若不能及時(shí)掌握藥品說明書的變化以及經(jīng)營品種之間的差異，容易導(dǎo)致超藥品說明書使用藥品?！俺幤氛f明書用法”（Unlabeled uses，Off-label uses，Out-of-label usage或 Out-side of labeling）是指“藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在國家批準(zhǔn)的藥品說明書之內(nèi)的用法”[4]。“超藥品說明書用法”在我國并無確切的定義，也少見相關(guān)領(lǐng)域的研究，但不按照藥品說明書使用藥品在門診調(diào)劑工作中相當(dāng)常見。由于現(xiàn)時(shí)我國對(duì)“超藥品說明書用法”尚無明確立法，故“超藥品說明書用法”在沒有受到國家法律法規(guī)約束的同時(shí)，也沒得到國家法律法規(guī)的保護(hù)。從嚴(yán)格的法律角度來看，“超藥品說明書用法”對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)來說只存在風(fēng)險(xiǎn)，不存在效益。但在我國，即使是合理的“超藥品說明書用法”在原則上也缺乏法律支持，這令醫(yī)療機(jī)構(gòu)于近年涉及“超藥品說明書用法”醫(yī)療糾紛中處于相當(dāng)不利的位置[5]。筆者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我院廣泛使用的苯磺酸氨氯地平，其國產(chǎn)品種與進(jìn)口品種的“禁忌證”描述存在明顯差異：國產(chǎn)品種（麗珠優(yōu)可）的“禁忌證”為“對(duì)二氫吡啶類藥物或本品中任何成分過敏的患者，嚴(yán)重低血壓、重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者禁用”；進(jìn)口品種（絡(luò)活喜）的“禁忌證”則為“對(duì)二氫吡啶類藥物或本品中任何成分過敏患者禁用”。在其他品種的調(diào)查中，筆者發(fā)現(xiàn)口服硝苯地平制劑的“禁忌證”描述也存在類似的情況：山東方明藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的硝苯地平片的“禁忌證”為“對(duì)硝苯地平過敏者禁用”；廣東環(huán)球制藥有限公司生產(chǎn)的硝苯地平緩釋片（圣通平）為“尚不明確”；德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)的硝苯地平控釋片（拜新同）則較為詳細(xì)：“禁用已知對(duì)硝苯地平或本品中任何成分過敏者；心源性休克；有KOCK小囊（直腸結(jié)腸切除后作回腸造口）的患者；由于酶誘導(dǎo)作用，與利福平合用時(shí)，其達(dá)不到有效血藥濃度，故不可與利福平合用，僅用于懷孕20周內(nèi)和哺乳期婦女。”藥品說明書的差異容易為醫(yī)療機(jī)構(gòu)及廣大醫(yī)務(wù)人員所忽視，也少見相關(guān)應(yīng)對(duì)策略，而其潛在的法律風(fēng)險(xiǎn)卻是顯而易見。假設(shè)有非專科醫(yī)師單憑進(jìn)口品種（絡(luò)活喜）藥品說明書描述的“禁忌證”（“對(duì)二氫吡啶類藥物或本品中任何成分過敏患者禁用”）為重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者開具國產(chǎn)品種（麗珠優(yōu)可）治療高血壓，將可能導(dǎo)致醫(yī)療糾紛甚至醫(yī)療事故。在日常工作中，筆者也常遇到由于病情或者經(jīng)濟(jì)原因，考慮在同一成分的進(jìn)口、國產(chǎn)品種轉(zhuǎn)換的患者，也曾解答過由相關(guān)差異所引發(fā)的疑問。為規(guī)避法律風(fēng)險(xiǎn)以及治療風(fēng)險(xiǎn)，筆者的答疑一般會(huì)傾向遵從藥品說明書，故有時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者放棄品種轉(zhuǎn)換。

2.2 治療風(fēng)險(xiǎn)

在日常工作中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)往往需要使用一些使用性能不夠明確的藥品。目前我國化學(xué)藥品說明書撰寫依據(jù)主要是引用外國文獻(xiàn)，即針對(duì)西方人人種的生理數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)據(jù)；中藥注射液的說明書主要是參考實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)據(jù)[6]。這與實(shí)際使用人群將存在相當(dāng)?shù)牟町?，因此藥品需要在上市后?shí)施質(zhì)量監(jiān)控（廠家的監(jiān)控、政府的監(jiān)控）來繼續(xù)確立藥品的安全性，以此為依據(jù)進(jìn)一步完善藥品說明書。筆者選取我院6種常用抗組胺藥物，對(duì)其藥品說明書中的“禁忌證”、“兒童用藥”、“老人用藥”、“孕婦及哺乳期婦女用藥”、“藥物相互作用”5個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行比較，詳見表2（其中，“+”為存在相關(guān)的描述，“-”為“尚不明確”或欠缺相關(guān)項(xiàng)目）。

表2 我院6種常用抗組胺藥物藥品說明書的部分項(xiàng)目比較Tab 2 Comparison of some items of package inserts of 6 kinds of common antihistamines in our hospital

由表2可見，地氯雷他定在上述項(xiàng)目中的藥物性能信息較少。在具體的藥品說明書的相關(guān)項(xiàng)目中，藥物性能信息詳細(xì)程度與其上市時(shí)間有關(guān)。但筆者發(fā)現(xiàn)在日常工作中，可能由于各種復(fù)雜的因素影響，醫(yī)師一般傾向使用新藥，導(dǎo)致其使用率大大提高。筆者對(duì)上述6種常用抗組胺藥物于2010年11月－2011年1月在第一門診的銷售量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，詳見表3。

表3 我院6種常用抗組胺藥物的銷售量統(tǒng)計(jì)結(jié)果Tab 3 Sales amount of 6kinds of common antihistamines in our hospital

由表3可見，地氯雷他定的銷售量明顯高于其他品種。藥品的使用歷史越長，人們對(duì)其性能的了解才能越透切全面，才能知道如何規(guī)避用藥風(fēng)險(xiǎn)，才能將藥物的使用風(fēng)險(xiǎn)降到最低，這樣的品種無疑更顯得安全可靠；反之，將提高藥物治療風(fēng)險(xiǎn)。誠然，地氯雷他定、氯雷他定、特非那定在藥效性能方面較之舊藥（氯苯那敏）均有較大的提高，但其藥品說明書信息不及舊藥（氯苯那敏）詳細(xì)完善，意味著人們對(duì)這些藥物的性能掌握遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及舊藥。當(dāng)相關(guān)的監(jiān)控不理想時(shí)，藥品的使用頻率越高，所致的風(fēng)險(xiǎn)越大，加上可能出現(xiàn)的“超藥品說明書用法”，將進(jìn)一步加大藥物治療風(fēng)險(xiǎn)。譬如，筆者注意到地氯雷他定的藥品說明書中“兒童用藥”描述為“對(duì)12歲以下兒童患者的療效和安全性尚未明確?！钡粘９ぷ髦校家姶怂幱糜?2歲以下兒童。另一方面，基于上述各種原因，即使新藥的藥品說明書信息再詳細(xì)，仍應(yīng)該對(duì)其抱持懷疑態(tài)度。同時(shí)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)該注意收集分析此類品種的相關(guān)情報(bào)及行政指令，以便在最短時(shí)間內(nèi)作出相關(guān)應(yīng)對(duì)?？偟膩碚f，筆者認(rèn)為最大程度規(guī)避藥物治療風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免頻繁使用新藥，應(yīng)慎重使用新藥，比如“尼美舒利”就給我們上了經(jīng)典的一課。

2.3 經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)

越來越多醫(yī)師意識(shí)到藥品說明書于醫(yī)療糾紛中的地位，故藥品說明書的修改信息（修改信息基本都是負(fù)面的）往往導(dǎo)致相關(guān)藥品滯銷。我院使用的注射用頭孢替安的藥品說明書著述此品種“最好在注射前做皮膚敏感試驗(yàn)（下簡稱皮試）”，而我院于2010年12月18日根據(jù)該藥的說明書發(fā)布了關(guān)于使用該品種前進(jìn)行皮膚過敏試驗(yàn)的要求，以確保該藥的使用安全。利用Excel表對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后得出我院2010年7月－2011年1月注射用頭孢替安銷售量頻率如圖1。

圖1 我院2010年7月－2011年1月注射用頭孢替安銷售量頻率圖Fig 1 Frequency chart of sales amount of Cefotiam for injection in our hospital during Jul.2010－Jan.2011

由圖1可見，我院第一門診在2010年維持一定數(shù)量地使用注射用頭孢替安，但是在2010年12月開始，該產(chǎn)品的使用量劇減。引起該品種銷售量下滑的原因可能是我院關(guān)于此藥用前皮試的要求，在一定程度上向醫(yī)師暗示其存在一定的使用風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致醫(yī)師盡量避免使用該品種而使其使用量劇減。在滯銷狀態(tài)下的該品種最后的處理辦法，可能是待到期后全部報(bào)廢，這將為醫(yī)院帶來經(jīng)濟(jì)損失。

3 建立藥品說明書檔案

醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)針對(duì)藥品說明書現(xiàn)況中的不利因素，建立、健全以藥品說明書建檔管理為主要手段的應(yīng)對(duì)策略及相應(yīng)的管理方法，以規(guī)避藥品說明書帶來的風(fēng)險(xiǎn)?？梢钥紤]從以下幾方面入手。

3.1 保存所有經(jīng)營品種藥品說明書

收集所有經(jīng)營藥品品種的藥品說明書，對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)審核，建立相應(yīng)數(shù)據(jù)庫，制定相應(yīng)辦法進(jìn)行監(jiān)視。

3.2 對(duì)比藥品說明書

對(duì)藥品說明書進(jìn)行對(duì)比，當(dāng)“禁忌證”、“不良反應(yīng)”、“用法用量”、“注意事項(xiàng)”等敏感項(xiàng)目出現(xiàn)異常者，及時(shí)上報(bào)醫(yī)院相關(guān)主管部門；可考慮根據(jù)相關(guān)藥品說明書差異作出評(píng)價(jià)，為選購時(shí)提供參考：（1）對(duì)比同一品種新、舊廠家的藥品說明書；（2）對(duì)比同一品種不同廠家藥品說明書；（3）對(duì)比同一品種不同批次藥品說明書。

3.3 重點(diǎn)監(jiān)視藥品說明書

對(duì)使用量大及銷售量大的藥品的藥品說明書作重點(diǎn)監(jiān)視。

3.4 及時(shí)提供藥品說明書的信息

要求相關(guān)生產(chǎn)廠家及藥品經(jīng)銷商及時(shí)提供其供應(yīng)品種的藥品說明書修改情報(bào)。

3.5 其他

對(duì)于性能信息不夠詳細(xì)的高風(fēng)險(xiǎn)品種藥品，注意收集國家主管部門的相關(guān)醫(yī)藥情報(bào)及行政指令；針對(duì)生產(chǎn)廠家于國家行政指令的反應(yīng)速度為廠家作評(píng)分，留作選購時(shí)參考。

4 結(jié)論

綜上所述，說明書歸檔管理對(duì)減少醫(yī)療機(jī)構(gòu)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生具有積極作用。

但由于藥品說明書歸檔管理難以為醫(yī)療機(jī)構(gòu)帶來直接收益，故開展醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品說明書檔案管理在缺乏現(xiàn)成的執(zhí)行辦法、標(biāo)準(zhǔn)以及技術(shù)支援的同時(shí)，也難以得到發(fā)展所需要的各樣資源投入，這導(dǎo)致醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品說明書的管理方法、應(yīng)對(duì)策略的建立與完善之路變得漫長而艱巨。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定[S].國家食品藥品監(jiān)督管理局令第24號(hào)，2006.

[2]陳 蘇，鄧?yán)麖?qiáng)，劉長文，等.藥物說明書、藥典、教科書、指南均涉及藥物應(yīng)用規(guī)范臨床用藥到底有沒有“金標(biāo)準(zhǔn)”?[N].中國社區(qū)醫(yī)師，2009-12-01.

[3]徐 蓉.淺析藥品說明書的法律地位[J].中國處方藥，2007，8（65）：38.

[4]黃 亮，申向黎，陳 力，等.正確認(rèn)識(shí)并有效規(guī)范超說明書用藥行為[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29（11）：949.

[5]劉 宇.藥品說明書之外用法的法律風(fēng)險(xiǎn)提示及對(duì)策建議[J].協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2010，1（1）：117.

[6]李功戌.中藥新藥臨床安全性評(píng)價(jià)[J].中藥新藥與臨床藥理，2005，16（1）：3.