王容貞(綜述)，陳少強(qiáng)(審校)

(福建醫(yī)科大學(xué)解剖學(xué)系，福州 350000)

水通道蛋白及其與糖尿病并發(fā)癥關(guān)系的研究進(jìn)展

王容貞△(綜述)，陳少強(qiáng)※(審校)

(福建醫(yī)科大學(xué)解剖學(xué)系，福州 350000)

糖尿病是一種常見且多發(fā)的內(nèi)分泌疾病，其復(fù)雜且多方面的代謝異常導(dǎo)致諸多器官結(jié)構(gòu)和功能的損害。分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展使人們開始在體液代謝異常上研究糖尿病及其并發(fā)癥。水通道蛋白作為一種跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)水分子蛋白，在一些水代謝障礙疾病中發(fā)揮著重要作用?，F(xiàn)對(duì)水通道蛋白及其與糖尿病并發(fā)癥的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

糖尿病;并發(fā)癥;水通道蛋白;相關(guān)性

糖尿病是臨床上一種常見且多發(fā)的內(nèi)分泌疾病，目前世界范圍內(nèi)有約2.4億的糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2025年，糖尿病的患病人數(shù)將達(dá)到3.5億［1］。糖尿病復(fù)雜且多方面的代謝異常常導(dǎo)致諸多器官結(jié)構(gòu)和功能的損害，是糖尿病致殘、甚至致亡的主要原因。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，人們研究發(fā)現(xiàn)體液代謝異常在糖尿病心肌病、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病(diabetic retinopathy，DR)和糖尿病神經(jīng)病變等糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，而水通道蛋白(aquaporin，AQP)作為一種細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是影響組織體液代謝的關(guān)鍵因素之一。

1 AQP的發(fā)現(xiàn)

生物膜上的磷脂雙分子層，使活細(xì)胞內(nèi)環(huán)境物質(zhì)及細(xì)胞器與外部環(huán)境相隔開，細(xì)胞內(nèi)外的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，主要是由結(jié)合于細(xì)胞膜上的膜蛋白來完成。在發(fā)現(xiàn)AQP前，人們普遍認(rèn)為水分子通過細(xì)胞的磷脂雙層膜是靠簡(jiǎn)單的擴(kuò)散實(shí)現(xiàn)。1988年，Agre等［2］在分離、純化人類紅細(xì)胞膜上的RH血型抗原時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)了一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為28×103的疏水性跨膜蛋白，稱為形成通道的膜整合蛋白(channel-forming integral membrane protein，CHIP28)。在 Preston 等［3］完成了CHIP28的cDNA克隆后，Agre研究組繼續(xù)更深入的研究［4］，他們用微管注入的方法將CHIP28的mRNA注入到非洲爪蟾卵細(xì)胞內(nèi)，使卵細(xì)胞膜上表達(dá)CHIP28。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)表達(dá)了CHIP28的蛙卵母細(xì)胞在高滲溶液中迅速膨脹直至破裂，而沒有表達(dá) CHIP28的卵母細(xì)胞則無明顯變化。同樣，實(shí)驗(yàn)觀察到注射有體外轉(zhuǎn)錄合成CHIP28 cDNA的非洲爪蟾卵母細(xì)胞在低滲溶液中迅速膨脹并于5 min內(nèi)破裂。這證實(shí)了細(xì)胞膜上存在著轉(zhuǎn)運(yùn)水的特異性孔道蛋白，并將其命名為AQP1。隨著AQP1的發(fā)現(xiàn)，人們?cè)诓溉閯?dòng)物中又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多種不同的AQP。研究表明這些AQP之間具有非常相似的蛋白質(zhì)序列及三維結(jié)構(gòu)，共同歸屬于龐大的主要內(nèi)源性蛋白(major intrinsic protein，MIP)家族。

2 AQP的分類和分布

AQP以四聚體形式存在，每個(gè)四聚體形成一個(gè)獨(dú)立的水通道，其分子的一級(jí)結(jié)構(gòu)由2個(gè)分別位于肽鏈兩側(cè)的重復(fù)部分構(gòu)成，各自擁有天冬氨酰-脯氨酸-丙氨酸特征序列，此序列決定水的選擇性滲透作用。Morishita等［5］對(duì)AQP家族的基因序列和三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行了深入的研究，根據(jù)AQP的滲透特異性，可將AQP家族分為以下幾個(gè)亞家族。第一類為水選擇性通道亞家族，包括 AQP1、AQP2、AQP4、AQP5、AQP6和AQP0，它們之間的基因結(jié)構(gòu)相似，氨基酸序列有30%～50%的同源性，并且只對(duì)水具有滲透性。第二類為水-甘油通道亞家族，包括AQP3、AQP7、AQP9和AQP10，它們有著相似的蛋白質(zhì)序列和基因結(jié)構(gòu)，這一AQP亞家族除了可轉(zhuǎn)運(yùn)水分子之外，還對(duì)其他中性小分子溶質(zhì)具有滲透性，特別是甘油和尿素。AQP8、AQP11、AQP12雖對(duì)水等具有通透性，但因它們的基因結(jié)構(gòu)與其他AQP家族不同，暫時(shí)將其歸于第三類。應(yīng)用免疫組織化學(xué)及分子生物學(xué)等方法研究發(fā)現(xiàn)，AQPs廣泛分布于機(jī)體組織細(xì)胞，不僅可表達(dá)于與體液分泌和吸收密切相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞，在其他一些組織細(xì)胞，如紅細(xì)胞、脂肪細(xì)胞中也可見AQPs的表達(dá)。侯彩云等［6］根據(jù)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)AQP的研究，將其在機(jī)體各組織內(nèi)的分布總結(jié)如下：AQP0只在晶狀體囊內(nèi)的纖維細(xì)胞膜上表達(dá);AQP1表達(dá)于腎近曲小管、血管、眼球和肝膽管上皮等;AQP2只存在于腎臟，在細(xì)胞內(nèi)的分布受激素調(diào)控;AQP3在腎臟、結(jié)腸、氣管等部位均有表達(dá);AQP4分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞、腎臟、眼球和骨骼肌等部位;AQP5主要分布在肺泡上皮細(xì)胞等分泌型腺體上;AQP6分布于腎臟;AQP7分布于心臟、腎臟、睪丸和脂肪組織;AQP8分布于腦、腎臟、睪丸和肝臟;AQP9分布于腦、肝臟和外周血白細(xì)胞;AQP10分布于腸腔內(nèi);AQP11和AQP12又稱為超AQP，分布于腎臟和胰腺。

3 AQP的調(diào)節(jié)

AQP在體內(nèi)介導(dǎo)體液轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，有著特殊的機(jī)制發(fā)揮效應(yīng)。研究表明，AQP的調(diào)節(jié)方式主要有兩種，即短時(shí)調(diào)控和長(zhǎng)時(shí)調(diào)控，并且在調(diào)節(jié)過程中，可受到一些生理、細(xì)胞因子等因素的影響。短時(shí)調(diào)控比較迅速，是通過改變AQP對(duì)分子的選擇及通透性發(fā)揮作用。這種調(diào)節(jié)方式主要表現(xiàn)為AQPs的磷酸化調(diào)控，即在某些因素的作用下，腺苷酸環(huán)化酶被激活而使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)增高，后者活化蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)或蛋白激酶 C(protein kinase C，PKC)，進(jìn)而激活A(yù)QP上的磷酸化位點(diǎn)而使細(xì)胞膜對(duì)水的通透性增強(qiáng)。對(duì)腎集合管上皮AQP2調(diào)節(jié)的一些研究顯示，在抗利尿激素的誘導(dǎo)下，細(xì)胞內(nèi)的腺苷酸環(huán)化酶被激活使cAMP含量增加，后者通過PKA途徑使含AQP2的胞質(zhì)膜泡轉(zhuǎn)移到管腔膜上，從而提高其對(duì)水的通透性，使集合管對(duì)水的重吸收增加［7-8］。Amorini等［9］把PKC的活化劑佛波醇酯注入小鼠腦室內(nèi)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，注射組可通過磷酸化方式調(diào)節(jié)PKC的活性，從而下調(diào)治療組腦的含水量。AQP的長(zhǎng)時(shí)調(diào)節(jié)主要體現(xiàn)在轉(zhuǎn)錄水平上，是一種慢性的調(diào)節(jié)方式，這種調(diào)控主要通過 cAMP途徑來進(jìn)行。Christensen等［8］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在抗利尿激素的誘導(dǎo)下，主細(xì)胞內(nèi)持續(xù)增加的cAMP可進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，它作用于AQP2基因啟動(dòng)子中的cAMP反應(yīng)元件，促進(jìn)AQP2基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而使AQP2蛋白表達(dá)增加。Shengbiao等［10］對(duì)離體人羊膜上皮細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)表明，PKA通路中cAMP含量的改變，能相應(yīng)調(diào)節(jié)AQP mRNA的表達(dá)，進(jìn)而影響其對(duì)水的轉(zhuǎn)運(yùn)活性。AQP的長(zhǎng)時(shí)調(diào)節(jié)也受到其他一些因素的影響，如滲透壓、溫度、pH、損傷及激素等。Stooenoiu等［11］研究顯示，大鼠腹膜在高劑量皮質(zhì)激素的作用下可表達(dá)AQP1蛋白及mRNA，而運(yùn)用糖皮質(zhì)激素受體抑制劑RU-486能夠使皮質(zhì)激素的誘導(dǎo)作用受到抑制。

AQP在一些代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮作用，所以對(duì)AQP調(diào)節(jié)機(jī)制的深入研究是一個(gè)全新的課題，它對(duì)探索一些代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制及治療有著十分重要的意義。

4 AQP與糖尿病及其并發(fā)癥

國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)AQPs在機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)的組織定位和生理功能作了大量的探討。糖尿病作為一種慢性代謝障礙性疾病，所引起的并發(fā)癥常累及到機(jī)體不同的靶組織，最主要表現(xiàn)在微血管的病變，如糖尿病腎病、糖尿病心肌病、糖尿病周圍神經(jīng)病變及糖尿病視網(wǎng)膜病變等，而長(zhǎng)期以來人們對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的研究，更多注重在糖代謝紊亂的病因方面。AQPs的發(fā)現(xiàn)，為研究者探討糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制提供了全新的思維，在分子水平上豐富了糖尿病的研究?jī)?nèi)容。

4.1 AQPs與糖尿病腎病 糖尿病腎病的基本病理特征為腎小球基底膜均勻肥厚，并伴有腎小球系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)積聚、腎小球囊和腎小球系膜細(xì)胞呈結(jié)節(jié)性肥厚及滲透性增加，最終形成終末期腎病，其發(fā)病機(jī)制涉及糖代謝紊亂、生物因子、氧化應(yīng)激與血流動(dòng)力學(xué)改變等多方面。AQPs家族的成員更多表達(dá)于腎臟組織。Nielsen等［12］對(duì)腎臟中AQP表達(dá)的研究顯示，腎臟近曲小管和亨勒髓襻降支的質(zhì)膜上表達(dá)有AQP1，腎集合管主細(xì)胞的頂膜和胞質(zhì)上表達(dá)有AQP2，而基底外側(cè)膜則分布著AQP3和AQP4，腎集合管的泌酸A型細(xì)胞的胞內(nèi)囊泡中表達(dá)著AQP6，在腎近曲小管的第3段上則分布著AQP7。這表明AQPs的表達(dá)對(duì)影響著腎臟及其病變的發(fā)生、發(fā)展?，F(xiàn)階段對(duì)AQPs與糖尿病腎病關(guān)系的研究相對(duì)的較多。以AQP2為例，Nielsen等［13］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血管加壓素可以調(diào)節(jié)腎組織集合管主細(xì)胞內(nèi)AQP2的活性，從而提高集合管對(duì)水的通透性。Kim等［14］發(fā)現(xiàn)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病幾天后的糖尿病大鼠腎臟髓質(zhì)頂端及基底部的AQP2含量明顯高于正常組。最近有研究［15］總結(jié)了AQP2在腎臟集合管主細(xì)胞上的作用機(jī)制，即急性調(diào)節(jié)和遠(yuǎn)期調(diào)節(jié)。急性調(diào)節(jié)主要是抗利尿激素引起PKA的磷酸化途徑，PKA使含有AQP2的胞質(zhì)囊泡向管腔膜轉(zhuǎn)移并與其融合，使胞膜對(duì)水的通透性增加;而遠(yuǎn)期調(diào)節(jié)不受抗利尿激素調(diào)節(jié)，是腎臟主細(xì)胞上皮對(duì)水通透性改變所致。

4.2 AQPs與糖尿病心肌病 糖尿病心肌病的病理學(xué)研究顯示，糖尿病心肌病的基本發(fā)病機(jī)制是心肌細(xì)胞的代謝紊亂引起的廣泛性、彌散性心肌損害，具體表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的肥大、變性和壞死等。心肌炎性反應(yīng)在糖尿病心肌病的發(fā)生、發(fā)展中過程中起著重要的作用。Jennifer等［16］研究顯示，運(yùn)用腺病毒阻止細(xì)胞發(fā)生炎性反應(yīng)時(shí)，腫瘤壞死因子α和干擾素γ等致炎因子表達(dá)的提高，會(huì)相應(yīng)的影響AQP的表達(dá)，進(jìn)而使細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)水的能力增強(qiáng)，造成細(xì)胞的水腫和變性。Butler等［17］在研究AQP在心肌組織中的表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，人類心臟中表達(dá)有 AQP1、AQP3、AQP4、AQP5、AQP7、AQP9、AQP10、AQP11;小鼠心臟中表達(dá)有 AQP1、AQP4、AQP6、AQP7、AQP8、AQP11;大鼠心臟中則有 AQP1、AQP4、AQP6、AQP7、AQP11 的表達(dá)。這說明AQP在心肌細(xì)胞發(fā)揮正常生理作用時(shí)起著重要作用。一項(xiàng)對(duì)糖尿病心肌病大鼠的研究也證明，正常大鼠心肌組織中有AQP1、AQP3的廣泛表達(dá)，AQP1主要分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞的胞膜上，AQP3則主要分布于心肌細(xì)胞的胞膜上。在糖尿病心肌組織中，AQP1和 AQP3的表達(dá)明顯下降［18］。王海英等［19］通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用羅格列酮治療糖尿病大鼠可穩(wěn)定其心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞胞膜上AQP1的表達(dá)，從而起到干預(yù)糖尿病心肌病變發(fā)生的作用。以上研究提示，AQP在糖尿病心肌病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

4.3 AQPs與DR DR是糖尿病代謝紊亂和內(nèi)分泌系統(tǒng)損害在視網(wǎng)膜上的反映。DR早期的病理改變可出現(xiàn)視網(wǎng)膜的黃斑水腫，進(jìn)而出血一系列的視網(wǎng)膜微血管病變。以往對(duì)DR發(fā)病機(jī)制的研究表明，DR的病因是錯(cuò)綜復(fù)雜的，其中包括有多元醇通路激活假說、二酰甘油-蛋白激酶C系統(tǒng)、糖基化終末產(chǎn)物、高血糖、免疫炎癥因素、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激以及一些相關(guān)基因等因素。這些因素引起機(jī)體糖代謝紊亂和微循環(huán)障礙，進(jìn)一步在視網(wǎng)膜上造成損傷。AQP的發(fā)現(xiàn)，使人們開始從水、電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)水平來探討視網(wǎng)膜黃斑水腫的形成及視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變的發(fā)病機(jī)制。Mori等［20］在觀察DR臨床表現(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，DR除表現(xiàn)為視網(wǎng)膜微血管滲漏外，血-視網(wǎng)膜屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)異常引起的嚴(yán)重黃斑水腫也是一種常見的臨床病理現(xiàn)象。在視網(wǎng)膜組織中，維持視網(wǎng)膜組織體液平衡的主要細(xì)胞是Müller細(xì)胞，而Müller細(xì)胞存在著轉(zhuǎn)運(yùn)水的AQP家族成員AQP4。Verkman等［21］在對(duì)大鼠視網(wǎng)膜缺血/再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，AQP4基因缺失鼠視網(wǎng)膜各層的水腫較正常鼠明顯減輕。陳海等［22］運(yùn)用免疫熒光及反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)等方法對(duì)實(shí)驗(yàn)性早期糖尿病大鼠視網(wǎng)膜進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜內(nèi)AQP4及其mRNA在正常大鼠中表達(dá)很弱，而在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的大鼠中的表達(dá)量則明顯上調(diào)，提示AQP4的表達(dá)可能影響著DR的發(fā)生、發(fā)展。而最近一項(xiàng)對(duì)缺氧條件下兔視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞上 AQP4表達(dá)變化的實(shí)驗(yàn)［23］顯示，缺氧早期Müller細(xì)胞AQP4的表達(dá)較正常氧濃度下明顯增加，導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織內(nèi)水分積聚，過多的液體無法被及時(shí)重吸收回血液，最終引起視網(wǎng)膜組織水腫。

5 AQP的研究前景

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)AQP功能的認(rèn)識(shí)在不斷深化和完善，以AQP作為治療人類疾病藥物作用的靶點(diǎn)正逐漸的引起研究者的重視。對(duì)AQP的深入研究，將有助于進(jìn)一步了解一些因水平衡紊亂，代謝異常引起的內(nèi)分泌性疾病。糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，給人們?nèi)粘Ｉ顜砹藝?yán)重影響。長(zhǎng)期以來人們對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的研究，更多的是建立在多種原因引起糖代謝紊亂方面，AQPs的發(fā)現(xiàn)，使研究者開始以其為指標(biāo)來探討糖尿病及其并發(fā)癥的水電解質(zhì)紊亂。因此，從AQPs水平來探討其與糖尿病的關(guān)系，把體液代謝異常與組織蛋白的相關(guān)因素結(jié)合起來進(jìn)行研究，可以為探索其發(fā)病機(jī)制以及尋找更好的治療方法提供理論依據(jù)。

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Research Progress in Correlation between Aquaporins and Diabetes Complications

WANG Rongzhen，CHEN Shao-qiang.(Department of Anatomy，F(xiàn)ujian Medical University，F(xiàn)uzhou350000，China)

Diabetes mellitus is a common multiple endocrine disease.It often causes very complex and various metabolic abnormalities，which can lead to organ damages.With the development of the molecular biotechnology，researchers begin to study this disease and its complications from the perspective of humoral metabolic abnormalities.Since aquaporins(AQPs)play critical roles in controlling the water metabolism as integral membrane proteins，here is to make a review on the AQPs and its relation to the diabetic complications.

Diabetes mellitus;Complication;Aquaporins;Correlation

R587.2

A

1006-2084(2012)13-2075-04

福建省自然科學(xué)基金(2009J01160)

2011-11-22

2012-02-25 編輯：樓立理