孟 超，米念榮(綜述)，王淑芳(審校)

(山東大學(xué)附屬濟南市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，濟南250013)

甲狀腺功能亢進性心臟病是甲狀腺功能亢進癥(甲狀腺功能亢進)的主要并發(fā)癥之一，它可以引起心律失常、心力衰竭、心肌缺血等多種并發(fā)癥。它可以使原有的甲狀腺功能亢進病情復(fù)雜化，但甲狀腺功能亢進控制后，心臟功能往往可以改善或者緩解。研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進性心臟病的發(fā)生是多種機制共同作用的結(jié)果。

1 甲狀腺激素損傷心臟的分子學(xué)機制

甲狀腺激素可以直接作用于心臟，與心肌細胞核受體結(jié)合，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，引起心臟結(jié)構(gòu)以及功能的改變;還可以通過作用于細胞膜上的鈉、鉀、鈣通道，影響心肌細胞功能。細胞內(nèi)鈣超載在甲狀腺激素誘導(dǎo)心臟肥大過程中可能發(fā)揮重要作用，而在此過程中肌漿網(wǎng)鈣泵則發(fā)揮主要作用。Su等［1］在甲狀腺功能亢進兔模型中發(fā)現(xiàn)心臟出現(xiàn)了明顯的結(jié)構(gòu)和超微結(jié)構(gòu)的改變。細胞內(nèi)Ca2+濃度明顯增加，蘭尼堿受體mRNA和心肌肌漿網(wǎng)鈣泵mRNA均表達增加。Jiang等［2］在甲狀腺功能亢進兔心肌組織中也發(fā)現(xiàn)肌漿網(wǎng)蘭尼堿受體2活性增加，連接肌漿網(wǎng)上的Ca2+-ATP酶同種型2的數(shù)目和活性均增加，具有心肌肌漿網(wǎng)鈣泵抑制作用的受磷蛋白水平顯著下降，引起肌漿網(wǎng)Ca2+釋放和重攝取的速度顯著加快，增加心肌的收縮與舒張速度。

研究還發(fā)現(xiàn)離子通道活性改變同樣也可以引起心臟節(jié)律的異常。過量甲狀腺激素刺激下，可以使心房肌細胞瞬時的外向鉀離子流增加，而動物實驗及體外細胞培養(yǎng)均發(fā)現(xiàn)T3可以減少心房L型Ca2+通道表達，導(dǎo)致復(fù)極速度加快，動作電位時程以及有效不應(yīng)期縮短，從而促使心房顫動的發(fā)生［3］。

2 血流動力學(xué)改變

血流動力學(xué)改變在甲狀腺功能亢進性心臟病的發(fā)病以及進展過程中均起到重要作用。過量的游離三碘甲腺原氨酸可使心血管事件增加2.6 倍以上［4］。過量的甲狀腺激素作用于心血管系統(tǒng)，可以直接導(dǎo)致靜息心率加快，外周系統(tǒng)血管阻力下降，心排血量增加。血流速度加快，靜脈回流增加。甲狀腺功能亢進時腎素血管緊張素系統(tǒng)活性增強，醛固酮作用于腎小管，導(dǎo)致水鈉潴留，血容量增加。這種容量負荷增加以及快速性心律失常均參與了心力衰竭的發(fā)生。這種心力衰竭為高排血量型心力衰竭，左心室收縮功能正?；蛳陆?。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能亢進引起的外周系統(tǒng)血管阻力降低甚至可以出現(xiàn)于心率或者心臟收縮功能改變之前。而內(nèi)皮細胞與血管平滑肌細胞在調(diào)節(jié)血管狀態(tài)中起到重要作用。一些數(shù)據(jù)表明內(nèi)皮細胞過度產(chǎn)生一氧化氮以及血管反應(yīng)性增加共同導(dǎo)致了顯著的血管舒張效應(yīng)［5］。最近在對甲狀腺功能亢進鼠模型的研究中也證實大的彈性動脈以及中等的肌性動脈對收縮劑引起的收縮效應(yīng)下降而對舒張劑引起的舒張效應(yīng)增強［6］，表明甲狀腺功能亢進時血管反應(yīng)性增加可能主要表現(xiàn)為舒張效應(yīng)增強。此外，也有少數(shù)研究關(guān)注血管不依賴于內(nèi)皮細胞的舒縮效應(yīng)，而且近來已經(jīng)證實T3引起的血管舒張是血管平滑肌細胞產(chǎn)生一氧化氮的結(jié)果，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路可能參與了該過程［7］。

3 自主神經(jīng)系統(tǒng)

自主神經(jīng)系統(tǒng)參與了甲狀腺功能亢進性心臟病的發(fā)病過程，這可能與甲狀腺功能亢進時交感神經(jīng)對心率的調(diào)節(jié)作用增強，而迷走神經(jīng)的調(diào)節(jié)作用減弱有關(guān)［8］。在對甲狀腺功能亢進動物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，心肌細胞膜上β腎上腺素結(jié)合位點數(shù)目與甲狀腺功能正常個體相比明顯增多。用β腎上腺素受體阻滯劑長期治療，能夠減輕由T4引起的心率增快和心肌肥厚［9］。

交感神經(jīng)活性增強，使心臟的自律細胞自動除極速度加快，竇房結(jié)的自律性頻率增高，心率增快。β腎上腺能受體在心房的分布明顯高于心室，心房對兒茶酚胺的反應(yīng)更敏感，增加了房性心律失常的發(fā)生率。目前認為，甲狀腺功能亢進時交感活性增高的臨床表現(xiàn)不完全是β腎上腺素單獨作用引起的，而是甲狀腺激素和兒茶酚胺共同作用于心臟和外周循環(huán)的結(jié)果，因為兩者的化學(xué)結(jié)構(gòu)有相似之處［9］。

Galetta等［10］在對30例亞臨床甲狀腺功能亢進患者的研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲狀腺功能亢進也存在交感神經(jīng)活性增強，迷走神經(jīng)活性減弱，心室復(fù)極時間不均一，QT間期標(biāo)準(zhǔn)差增大。這可能是參與了亞臨床甲狀腺功能亢進的心血管表現(xiàn)。

4 腎素-血管緊張素系統(tǒng)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)在甲狀腺功能亢進導(dǎo)致的心臟肥大過程中起著重要作用。甲狀腺功能亢進時，腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性明顯增強，而且心肌細胞對血管緊張素Ⅱ的敏感性增高。動物實驗已經(jīng)證實甲狀腺功能亢進時心肌血管緊張素Ⅱ水平顯著增加［11］，而且血管緊張素受體1和2的基因和蛋白表達均增加［12］。在心臟中，血管緊張素Ⅱ通過作用于血管緊張素受體1可以活化多種細胞內(nèi)的蛋白激酶，如絲裂原活化的蛋白激酶家族，數(shù)種蛋白激酶C亞型以及蛋白激酶B信號通路，引起心肌肥大和纖維化［13］。這種由血管緊張素Ⅱ引起的心肌肥大是病理性肥大，心肌β重鏈型肌球蛋白表達增加，該型肌球蛋白ATP酶活性較低，使得心肌收縮不協(xié)調(diào)，最終不可避免的發(fā)展為心力衰竭［14］。近年來的研究還發(fā)現(xiàn)，血管緊張素受體2也參與了心臟肥大過程，阻滯血管緊張素受體2可以減弱甲狀腺素介導(dǎo)的心臟增長，暗示該受體在甲狀腺激素誘導(dǎo)心肌肥大過程中也起到重要作用［11］。此外，甲狀腺功能亢進時還觀察到血管緊張素受體2介導(dǎo)了轉(zhuǎn)化生長因子β1水平升高［15］，這可能也參與了該模型中的心臟肥大過程。也有研究表明，活性氧簇與一氧化氮平衡可能在腎素-血管緊張素系統(tǒng)介導(dǎo)的甲狀腺功能亢進心臟肥大過程中起作用［12］。

5 氧化應(yīng)激

國外學(xué)者對甲狀腺功能亢進動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，心臟中存在明顯的脂質(zhì)和蛋白過氧化。心臟中脂質(zhì)過氧化初級產(chǎn)物——共軛二烯水平增加［16］，而且心肌勻漿中過氧化氫濃度及一氧化氮代謝產(chǎn)物水平較對照組均明顯增加，而反映氧化還原狀態(tài)的谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比值較對照組則明顯下降［17］。實驗證實氧化應(yīng)激反應(yīng)與心臟肥大呈正相關(guān)，并且維生素E通過自由基清除作用，可以有效降低心臟的肥大程度［17］。

在氧化應(yīng)激致心臟肥大過程中活性氧簇起著重要作用，它不僅可以參與調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)錄因子(如激活蛋白1)的水平，還可以參與協(xié)調(diào)細胞功能。由T4誘導(dǎo)的細胞內(nèi)過氧化氫濃度增加，可以通過改變蛋白構(gòu)象使細胞內(nèi)蛋白激酶B磷酸化作用增強。后者可以誘導(dǎo)內(nèi)皮一氧化氮合酶磷酸化激活，導(dǎo)致細胞內(nèi)氮氧化合物增加［18］。近來研究證實甲狀腺激素也可以直接活化一氧化氮合酶2，增加氮氧化合物水平，觸發(fā)心肌的肥大反應(yīng)［19］。Araujo等［17］發(fā)現(xiàn)過氧化氫濃度增加以及谷胱甘肽水平降低可使心肌中轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1和FOS蛋白濃度增加，因此激活蛋白1/FOS信號通路可能也參與介導(dǎo)了氧化應(yīng)激致心臟肥大的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。在對甲狀腺功能亢進鼠模型的研究中還發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激可以使心肌中胰島素樣生長因子1受體表達增加，這應(yīng)該也參與了心臟肥大的過程［20］。此外，活性氧簇可以通過降低谷胱甘肽的水平，減弱巰基的保護作用，損傷細胞膜和線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致心肌細胞損傷。

6 細胞凋亡

最近的研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素過量可以增加心肌細胞對血管緊張素Ⅱ引發(fā)的凋亡刺激信號的易感性，使心肌細胞凋亡率增加［21］。在過量的甲狀腺素刺激下，不僅可以出現(xiàn)心肌肥大，而且心肌組織中的血管緊張素Ⅱ水平以及心肌細胞對血管緊張素Ⅱ的敏感性均增加。血管緊張素Ⅱ是心肌細胞的一個主要的前凋亡因素，而肥大的心肌細胞對凋亡刺激更易感，心肌細胞凋亡率增加，這種凋亡依賴于心肌細胞的肥大程度［21］。由于心肌細胞再生能力有限，心肌細胞凋亡后，成纖維細胞增生，出現(xiàn)心肌纖維化，將影響心臟的收縮功能。雖然凋亡細胞的總數(shù)并不足以導(dǎo)致心力衰竭，但這可能是促進心力衰竭發(fā)展的一個因素。

此外，血管緊張素Ⅱ還可以刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶細胞合成醛固酮。在非甲狀腺功能亢進動物實驗中已經(jīng)證實醛固酮可以通過活化NADPH氧化酶，增加細胞內(nèi)活性氧簇，活化凋亡信號調(diào)節(jié)酶1，導(dǎo)致心肌細胞凋亡，該效應(yīng)可以被醛固酮拮抗劑消除［22］。甲狀腺功能亢進時，促發(fā)凋亡的活化機制還有待進一步研究。

7 自身免疫

最近在對1例甲狀腺功能亢進危象死亡病例的尸檢中發(fā)現(xiàn)患者存在淋巴細胞性心肌炎，表現(xiàn)為心肌組織中顯著的T淋巴細胞浸潤以及心肌細胞灶性壞死［23］，提示甲狀腺功能亢進性心臟病的發(fā)病機制中可能存在自身免疫性損傷的因素。這可能也是部分甲狀腺功能亢進患者心肌酶升高的一個原因。

近來研究表明在Graves病中，相當(dāng)比例的患者存在β1腎上腺素受體自身抗體和M2毒蕈堿受體自身抗體。這些自身抗體通過活化β1腎上腺素受體和M2毒蕈堿受體促進心房顫動的形成和維持［24］。

8 冠狀動脈痙攣

有少數(shù)病例報道關(guān)注甲狀腺功能亢進相關(guān)性心絞痛。其中，冠狀動脈痙攣可能是參與發(fā)病的一個機制。Romero-Rodríguez等［25］報道過 2 例甲狀腺毒癥引起的不穩(wěn)定型心絞痛，Ca2+拮抗劑和硝酸酯類藥物療效不佳。2例患者均存在器質(zhì)性心臟病史，復(fù)查的冠狀動脈造影顯示存在廣泛的冠狀動脈痙攣，但與基礎(chǔ)心臟病不相關(guān)。甲狀腺毒癥控制后，再無心絞痛發(fā)作。Al Jaber等［26］也報道1例甲狀腺功能亢進相關(guān)性心絞痛發(fā)作，首次冠狀脈動造影顯示右冠狀動脈末梢中度狹窄，實施冠狀動脈支架植入術(shù)后胸痛仍反復(fù)發(fā)作。第二次冠狀動脈造影顯示右冠狀動脈廣泛痙攣(前次支架擴張部位除外)，給予冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用硝酸甘油后緩解。甲狀腺功能亢進控制后心絞痛未再發(fā)作。對于沒有器質(zhì)性心臟病史的患者，冠狀動脈痙攣所起的作用尚不清楚。Pavlicek等［27］報道過1例無器質(zhì)性心臟病史的患者發(fā)生甲狀腺功能亢進相關(guān)性不穩(wěn)定型心絞痛，提出冠狀動脈痙攣可能是參與發(fā)病的機制，自主神經(jīng)系統(tǒng)活性失衡可以促進冠狀動脈痙攣的發(fā)生。

9 結(jié)語

過量的甲狀腺激素可以通過多種機制作用于心臟，引起心臟電生理、功能和(或)結(jié)構(gòu)改變。這些心臟損害的發(fā)生并非單一機制造成，而是多種機制共同作用的結(jié)果。這些機制涉及到基因途徑與非基因途徑，其中所涉及多種因素的具體作用方式尚未完全清楚。通過對這些機制的深入研究，可以為今后的治療提供新的切入點，以早期預(yù)防并治療甲狀腺功能亢進性心臟病。

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