周禮蘭(綜述)，李 瑛(審校)

(天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院，天津300100)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是青春期和育齡婦女常見的復(fù)雜的婦科內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病率占育齡女性的5%～10%［1］，占無排卵婦女不孕的25%～30%。PCOS不僅發(fā)病率高，而且伴隨胰島素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病和子宮內(nèi)膜癌變等嚴(yán)重并發(fā)癥。早在1935年，Stein和Leventhal就首次描述該癥，隨著對該疾病在臨床、形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)、內(nèi)分泌、分子生物學(xué)等方面研究的不斷深入，人們也認(rèn)識到PCOS不僅涉及生殖健康問題，還是一種復(fù)雜的累及多臟器及系統(tǒng)的代謝綜合征。然而，該病因至今不明，也使其診斷和治療一直存在爭議。

1 PCOS的病因

雖然己知胰島素抵抗、高雄激素血癥和促性腺激素分泌改變是PCOS的主要病理生理改變，但其發(fā)病原因至今尚不清楚。目前關(guān)于PCOS病因?qū)W研究最多的為遺傳因素，其次為胰島素抵抗、下丘腦-垂體-性腺軸異常、青春期發(fā)育亢進(jìn)、腎上腺功能出現(xiàn)亢進(jìn)和包括飲食因素、環(huán)境因素、慢性炎癥、精神心理因素及藥物影響等在內(nèi)的諸多病因。然而，目前尚無單一的病因能夠完全解釋PCOS的異質(zhì)性。

2 PCOS的臨床特征

PCOS病因雖然尚不完全清楚，但掌握根據(jù)其病理生理變化相關(guān)的臨床特征，有利于該病的診斷和治療。

2.1 月經(jīng)失調(diào)與排卵障礙 月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)期延長、不規(guī)則出血以及慢性閉經(jīng)是PCOS患者的顯著特征。PCOS患者大多數(shù)月經(jīng)初潮年齡正常，其后出現(xiàn)持續(xù)性月經(jīng)不規(guī)則，不能建立每月的月經(jīng)周期，月經(jīng)量不多，持續(xù)時間長，或月經(jīng)稀發(fā)，內(nèi)膜明顯增殖，或出現(xiàn)功能失調(diào)子宮出血，逐漸出現(xiàn)閉經(jīng)。有研究表明，正常青春期少女中月經(jīng)異常者僅占23.1%，且均為月經(jīng)稀發(fā);而青春期PCOS患者月經(jīng)異常發(fā)生率明顯增高，達(dá)87.9%，除月經(jīng)稀發(fā)外，還有閉經(jīng)和月經(jīng)紊亂。PCOS患者也有初潮后即閉經(jīng)者，或有規(guī)律的月經(jīng)周期，但無排卵或排卵稀少，也有10%左右的病例可以有規(guī)律的月經(jīng)和排卵功能。50%～90%的PCOS婦女月經(jīng)周期＞35 d，這就有可能發(fā)生無排卵而導(dǎo)致不孕，而持續(xù)無排卵有可能引起子宮內(nèi)膜的癌變［2］。

2.2 多毛、痤瘡 在青春期，多毛和痤瘡是預(yù)示PCOS高雄激素的表現(xiàn)。約有70%PCOS高雄激素血癥的患者臨床表現(xiàn)為陰毛濃密，還多出現(xiàn)在陰唇上、臍下正中線、恥骨上和四肢等部位。痤瘡是由于過多的雄激素刺激了毛囊皮脂腺單元，使PCOS患者表現(xiàn)呈油脂性皮膚，多見于額部、面頰、背部和胸部，最初表現(xiàn)為粉刺，以后可演變?yōu)檠罨蚶^發(fā)膿皰、結(jié)節(jié)、皮脂囊腫、瘢痕等，毛孔增粗。

2.3 肥胖 PCOS婦女中40%～60%伴有肥胖，由于內(nèi)臟脂肪沉積，常呈中心性肥胖。Vrbíková等［3］對179位PCOS患者進(jìn)行了多項指標(biāo)的評估，結(jié)果表明肥胖與PCOS關(guān)系最為密切。PCOS不同的肥胖患者與種族、遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)［4］，而肥胖等因素同樣也會增加PCOS的發(fā)生。

2.4 黑棘皮病 常因高胰島素血癥合并胰島素抵抗時出現(xiàn)，皮膚病變的特點是在外陰、腹股溝、腋下、頸后等處有對稱、發(fā)黑或灰棕色、軟的斑片。由于表現(xiàn)過度角化，真皮纖維細(xì)胞增殖而產(chǎn)生，如PCOS高胰島素血癥的減輕可伴有黑棘皮病的改善。

2.5 多囊卵巢 經(jīng)陰道B型超聲檢查是PCOS形態(tài)學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。目前對PCOS的診斷看法仍不一致，最常用的標(biāo)準(zhǔn)是:①卵巢包膜外觀異常;②卵巢體積＞5.5 cm3;③一側(cè)或雙側(cè)卵巢有12個以上直徑為2～9 mm的卵泡;④卵巢體積＞10 mL。

2.6 內(nèi)分泌激素水平改變

2.6.1 雄激素 PCOS患者血清游離睪丸酮升高、總睪丸酮可能正?；蜉p度升高，約50%的患者血雄烯二酮和硫酸脫氫表雄酮升高。

2.6.2 雌激素 雌酮水平明顯增高，雌二醇水平相當(dāng)于早、中卵泡期的水平，雌酮除了與雌二醇之間的相互轉(zhuǎn)化外，大部分來自雄烯二酮在外周組織局部芳香化酶作用下的轉(zhuǎn)化，無周期性變化。

2.6.3 促性腺激素 垂體黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平升高，并較恒定地維持在正常婦女月經(jīng)周期中卵泡期水平，而卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)則相當(dāng)于早卵泡期水平，因此LH/FSH ＞2。

2.6.4 胰島素及胰島素抵抗 約70%的PCOS患者可出現(xiàn)血胰島素水平升高，或血糖水平升高，或口服葡萄糖耐量試驗提示糖耐量低減，由于PCOS異常的內(nèi)分泌環(huán)境，易發(fā)生2型糖尿病［5］、妊娠期糖尿病、糖耐量減低、高脂血癥、高血壓、血液高凝狀態(tài)和冠心病等代謝綜合征。

2.6.5 泌乳素 血泌乳素水平升高，10%～30%的PCOS患者表現(xiàn)為輕或中度的高泌乳素血癥，其機(jī)制可能為雌激素持續(xù)刺激所致［6］。

2.7 非酒精性脂肪肝 近些年，也有研究發(fā)現(xiàn)［7］PCOS患者中非酒精性脂肪肝的患病率較高，尤以中心性肥胖PCOS患者為著，這可能與胰島素抵抗和代謝異常有關(guān)，因此應(yīng)重視對非酒精性脂肪肝患者的篩查。

3 PCOS的診斷

3.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 對PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)一直是該領(lǐng)域爭論的熱點。包括1990年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)標(biāo)準(zhǔn)、2003年歐洲人類生殖與胚胎協(xié)會(ESHRE)/美國生殖醫(yī)學(xué)會(ASRM)標(biāo)準(zhǔn)和2006年雄激素過多協(xié)會(Androgen Excess Society，AES)標(biāo)準(zhǔn)，都是根據(jù)專家會議共識制訂的。1990年美國國家健康協(xié)會認(rèn)為必須具備以下兩點才可診斷:①臨床雄激素過高或生化雄激素過高;②月經(jīng)失調(diào)。2003年鹿特丹準(zhǔn)則的標(biāo)準(zhǔn)是符合以下兩點即可診斷:①稀發(fā)排卵或無排卵;②高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥;③超聲表現(xiàn)為多囊卵巢［一側(cè)或雙側(cè)卵巢有12個以上直徑為2～9 mm的卵泡和(或)卵巢體積＞10 mL］。2006年雄激素協(xié)會(AES)的標(biāo)準(zhǔn)是高雄激素為必需的，稀發(fā)排卵或無排卵和多囊卵巢之間有一即可。三種標(biāo)準(zhǔn)的共同點是PCOS的診斷要排除其他疾病，如高泌乳素血癥、甲狀腺疾病、遲發(fā)的先天性腎上腺增生以及庫欣綜合征等有類似癥狀的疾病。由于人種及生存環(huán)境等因素的差異，目前國內(nèi)也有許多關(guān)于診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究，大多數(shù)認(rèn)為鹿特丹準(zhǔn)則更適用于我國PCOS的診斷。

3.2 實驗室及輔助診斷

3.2.1 B超及磁共振成像診斷 超聲見卵巢增大，包膜回聲增強(qiáng)，輪廓較光滑，間質(zhì)增生回聲增強(qiáng);一側(cè)或兩側(cè)卵巢各有12個以上直徑為2～9 mm的無回聲區(qū)，圍繞卵巢邊緣，呈車輪狀排列，稱為項鏈征。連續(xù)監(jiān)測未見優(yōu)勢卵泡發(fā)育及排卵跡象。對于B超診斷標(biāo)準(zhǔn)研究資料均來自西方，國內(nèi)PCOS人群是否符合該診斷標(biāo)準(zhǔn)而不存在特異性尚無報道。Barber等［7］對44例PCOS患者應(yīng)用磁共振成像進(jìn)行診斷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)磁共振成像對PCOS的臨床診斷有重要意義。

3.2.2 實驗室診斷 常用的標(biāo)準(zhǔn)是:①LH/FSH比例失調(diào)LH/FSH＞2。②高雄激素血癥。血清睪酮、雄烯二酮濃度增高，睪酮水平通常不超過正常范圍上限2倍。去氫表雄酮、硫酸去氫表雄酮濃度正?；蜉p度升高。③雌酮/雌二醇(E1/E2)比例失調(diào)。血清雌激素多為正?；蛏栽龈?，無周期性變化，E1/E2＞1。④血糖升高及高胰島素血癥。肥胖患者，應(yīng)測定空腹血糖及口服葡萄糖耐量試驗，有條件者測定空腹胰島素水平(正常＜20 mg/L)及葡萄糖負(fù)荷后血胰島素最高濃度(正常 ＜150 mg/L)，多存在升高。⑤高血癥。10%～30%的多囊卵巢綜合征患者存在高泌乳素血癥。

3.3 青春期PCOS診斷 PCOS多數(shù)起病為青春期，其臨床特征與青春期的生理變化有很多相似之處:①雄激素分泌增多及高雄激素血癥;②胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥;③月經(jīng)初潮后1～3年內(nèi)大多是無排卵周期，隨著下丘腦-垂體-性腺軸逐漸發(fā)育成熟而在青春期晚期建立排卵功能;④正常青春期女性超聲下常可見到多卵泡表現(xiàn)，但小卵泡數(shù)量不如PCOS患者多，無卵巢間質(zhì)回聲增強(qiáng)及體積增大，隨著日后排卵的發(fā)生，小卵泡會逐漸減少;⑤青春期促性腺激素呈脈沖式分泌，LH對促性腺激素釋放激素反應(yīng)增強(qiáng)，隨著促性腺激素釋放激素脈沖分泌頻率及振幅增大，LH分泌量增高，醒睡差異逐漸消失，使LH/FSH比值由＜1轉(zhuǎn)變?yōu)椋?。由于該時期存在生理性月經(jīng)紊亂和排卵功能尚未建立、生理性一過性胰島素抵抗、超聲多卵泡卵巢等情況，因此有研究者提出對月經(jīng)紊亂，伴有糖尿病或代謝綜合征家族史、難治性肥胖、黑棘皮癥、嚴(yán)重反復(fù)痤瘡、宮內(nèi)接觸高雄激素史、出生體質(zhì)量過低或過高、腎上腺功能早現(xiàn)等表現(xiàn)者，應(yīng)視為PCOS高危狀態(tài)而進(jìn)行篩查，并且最早應(yīng)在初潮2年后診斷。

因此，PCOS的診斷需要依據(jù)臨床癥狀、血激素水平變化及B超等輔助檢查進(jìn)行綜合判斷。

4 PCOS的治療

4.1 非手術(shù)治療

4.1.1 合理調(diào)整生活方式 合理的飲食控制和鍛煉、減輕體質(zhì)量是肥胖PCOS患者的最基本治療［8］。Ketel等［9］認(rèn)為肥胖的PCOS患者更容易患有心血管疾病及大動脈硬化。對于肥胖性PCOS患者僅僅單純的體質(zhì)量減輕就可明顯改善患者的內(nèi)分泌和代謝指標(biāo)，約30%的PCOS可自行恢復(fù)排卵受孕［10］。

4.1.2 調(diào)整月經(jīng)周期 ①口服避孕藥:可糾正高雄激素血癥，改善雄激素水平升高的臨床表現(xiàn)，對于無生育要求的患者，口服避孕藥是治療PCOS的首選方案;②孕激素:對無明顯雄激素水平升高的臨床和實驗室表現(xiàn)且無明顯胰島素抵抗的無排卵患者，可單獨采用定期孕激素治療，以周期性撤退性出血改善宮內(nèi)膜狀態(tài)。

4.1.3 促排卵治療 ①克羅米芬(clomiphene citrate，CC):為PCOS的首選藥物，它具有抗雌激素作用，能與體內(nèi)的雌激素在下丘腦及垂體競爭地與其受體結(jié)合，使雌激素的負(fù)反饋作用消失，增加促性腺素釋放激素的脈沖頻率，調(diào)整FSH與LH的比例，F(xiàn)SH低水平得以糾正，促使卵泡發(fā)育成熟，成熟的卵泡又分泌大量的E2，通過正反饋誘導(dǎo)LH的排卵前高峰，繼而出現(xiàn)排卵。②促性腺激素:常用的促性腺激素為人絕經(jīng)期促性腺激素、高純度FSH(HP-FSH)和基因重組FSH(γ-FSH)。適用于耐CC的無排卵不孕患者。③來曲唑:是目前上市選擇性最強(qiáng)的非甾體類芳香化酶抑制劑。用其排卵治療，可獲得良好的排卵率和臨床妊娠率，特別是與FSH合用，可以降低FSH的用量，對子宮內(nèi)膜無負(fù)面影響。

4.1.4 胰島素增敏劑 ①二甲雙胍:可降低血雄激素水平，恢復(fù)卵巢生育功能并糾正糖、脂代謝異常，對PCOS患者有確切的治療效果［11］。也有研究表明，聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍和CC治療PCOS，其治療效果明顯優(yōu)于半胱氨酸聯(lián)合 CC［12］及單用 CC［13］。②曲格列酮:是一種噻唑烷酮類的胰島素增敏劑，能夠降低胰島素介導(dǎo)的卵巢雄激素產(chǎn)生過多使月經(jīng)周期有所改善。Ghazeeri等［14］研究表明，短期羅格列酮治療就有一定的促排卵功能，并可以明顯地增強(qiáng)耐CC者對CC的反應(yīng)性，其臨床應(yīng)用價值有待進(jìn)一步論證。

4.1.5 他汀類藥物 作為治療心血管疾病的藥物，同樣具有降低睪酮水平，改進(jìn)月經(jīng)周期規(guī)律和血脂水平的治療效果，近些年被認(rèn)為對PCOS有一定的治療前景［15-16］。

4.2 手術(shù)治療 手術(shù)指征:在藥物治療效果不佳且B超示雙側(cè)卵巢增大、多囊樣改變或有并發(fā)癥，如低血糖、頑固性子宮出血高LH血癥且體質(zhì)量較輕，同時無手術(shù)禁忌證者，可考慮手術(shù)治療。手術(shù)治療的最大顧慮在于對卵巢的破壞和對儲備卵泡的消耗，可能會影響卵巢的壽命。

4.2.1 卵巢楔形切除術(shù) 切除或破壞卵巢間質(zhì)，使血清雄激素下降而促進(jìn)排卵。許多PCOS患者恢復(fù)了月經(jīng)周期，并獲得妊娠。但此手術(shù)因可發(fā)生術(shù)后盆腔粘連，影響妊娠，目前已基本不采用［17］。

4.2.2 腹腔鏡下卵巢打孔術(shù) 主要用于CC抵抗、因其他疾病需腹腔鏡檢查盆腔隨診條件差，不能進(jìn)行促性腺激素治療監(jiān)測者。Ashrafinia等［18］對126例CC抵抗患者進(jìn)行腹腔鏡下卵巢打孔及單獨應(yīng)用二甲雙胍進(jìn)行對照分析，6個月后隨訪發(fā)現(xiàn)，兩種治療方法都能得到滿意效果，而兩組治療效果無明顯差異，證明了該方法治療的安全有效性。也有報道［19］該治療可使92%患者卵巢可恢復(fù)正常，58%的女性能夠懷孕，療效較藥物治療更持久。

4.2.3 經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)的卵巢間質(zhì)水凝術(shù) 治療CC抵抗的PCOS患者，在陰道超聲引導(dǎo)下無菌生理鹽水注入卵巢間質(zhì)，能促進(jìn)排卵，提高臨床妊娠率，幾乎無不良反應(yīng)，臨床效果切實滿意。

4.2.4 未成熟卵母細(xì)胞體外培養(yǎng)及體外受精-胚胎移植 對于經(jīng)積極治療6個周期仍未妊娠者可考慮該兩項技術(shù)。

4.3 中西醫(yī)結(jié)合治療 目前，對PCOS的中西醫(yī)結(jié)合治療多為中藥作為輔助或聯(lián)合用藥配合西醫(yī)的促性腺激素類藥、促排卵藥、抗雄激素類藥、胰島素增敏劑對PCOS進(jìn)行治療，從而明顯提高以上各類藥物的治療效果，在提高排卵率、妊娠率及降低卵泡過度刺激綜合征、卵泡未破裂黃素化方面有明顯的效果。Zhou等［20］闡述了中醫(yī)在治療PCOS上的確切療效，及其西醫(yī)不可替代的優(yōu)點日益受到患者的認(rèn)可。國內(nèi)也有很多研究證實中西醫(yī)相結(jié)合用藥治療PCOS效果更為顯著。

總之，對PCOS的治療觀念已不僅僅限于促排卵和妊娠，其結(jié)局遠(yuǎn)超出了生殖健康的范疇，對其并發(fā)癥的預(yù)防和治療也日益重要。明確PCOS的診斷，采取個體化的治療措施，早期預(yù)防和積極治療，將防患于未然。

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