王永輝 陳 敬 沈 朋＊ 毛衛(wèi)波 周月芬

胃癌組織中Src激酶激活和HER2、Ki-67的表達及相關(guān)性研究

王永輝1，2陳 敬1沈 朋1＊毛衛(wèi)波3周月芬2

（1浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，杭州310003；2浙江省麗水市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，3病理科，麗水323000）

目的 研究胃癌組織中非受體酪氨酸激酶c-Src激活形式p-Src（Y419）和HER2、Ki-67的表達及相互關(guān)系。方法 應(yīng)用免疫組化法檢測123例胃癌組織及56例癌旁組織p-Src（Y419）、HER2、Ki-67的表達，分析其臨床病理意義和相互關(guān)系。結(jié)果 p-Src（Y419）在胃癌及癌旁組織中表達積分中位值分別為80和30，差異顯著（P＜0.05），其表達強弱與腫瘤大小、分化程度、浸潤深度、p TNM分期顯著相關(guān)；HER2在胃癌組織中高表達率為39%，癌旁組織HER2無表達，差異顯著（P＜0.05）；分化良好，腸型，單純腺癌的胃癌組織HER2表達率高。Ki-67在胃癌及癌旁組織中標記指數(shù)范圍分別為0-98%和0-20%，其中位值分別為70%和3.5%，差異顯著（P＜0.05）。Ki-67表達高低與組織類型、Lauren分型、脈管癌栓顯著相關(guān)，與分化程度有顯著差異的趨勢；胃癌組織中HER2表達與p-Src（Y419）、Ki-67表達呈正相關(guān)，而癌旁組織中無類似關(guān)系；胃癌及癌旁組織中p-Src（Y419）表達與Ki-67表達均呈正相關(guān)。結(jié)論 胃癌組織Src激活、HER2及Ki-67表達在胃癌中有重要的臨床意義，可能作為胃癌生物學行為的標記物。胃癌中c-Src激活和HER2、Ki-67表達有一定的相關(guān)性。

胃癌；c-Src／p-Src（419）；HER2；Ki-67；免疫組織化學

胃癌是世界范圍內(nèi)最常見惡性腫瘤的第4位［1］，To GA試驗［2］證實化療聯(lián)合藥物赫賽汀治療進展期胃癌可使患者中位生存期延長，但也僅有13.5個月。因此尋找新的治療靶點一直是胃癌治療研究中的重點。了解胃癌發(fā)生發(fā)展中的信號傳導通路，對于尋找新的治療靶點有著重要的指導意義。Src蛋白是雞逆轉(zhuǎn)錄病毒v-Src在人體同源基因c-Src的蛋白產(chǎn)物，是非受體酪氨酸激酶Src超家族的一員，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系最為密切。HER2是由HER2癌基因編碼的表皮生長因子家族成員，HER2有很強的催化激酶活性，且HER2異源二聚體有很強的信號功能［3］，可通過多個信號通路促進細胞增殖。Ki-67蛋白存在于除休眠或靜止細胞的G0期以外的G1，S，G2和有絲分裂期［4］，可反映細胞的增殖狀態(tài)。本研究檢測123例胃癌術(shù)后組織標本及鄰近的56例癌旁組織標本，探討三者與臨床病理參數(shù)之間及其相互關(guān)系。

材料和方法

1.一般資料

收集浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院及浙江省麗水市中心醫(yī)院2008年1月-2010年12月行胃癌根治性切除的組織標本123例及其中相應(yīng)的癌旁組織標本56例。全部病例均經(jīng)手術(shù)和病理證實，術(shù)前未行化療或放療，具有完整的病理資料。組織標本保存于病理科。所有標本均經(jīng)40g／L緩沖中性福爾馬林液固定，常規(guī)石蠟包埋，4μm厚度連續(xù)切片。123例病例中男性98例，女性25例；年齡36-81歲，中位年齡61歲；腫瘤直徑0.5c m-12c m，中位直徑4c m；賁門癌37例，非賁門癌86例；分化良好病例包括中高分化腺癌56例，分化不良病例包括低分化腺癌，未分化癌及粘液腺癌、印戒細胞癌及混有粘液腺癌或印戒細胞癌成分者共67例；Lauren分型包括腸型50例，彌漫型45例，混合型27例，未確定型1例；胃癌p TNM分期依據(jù)2010年出版的《AJCC癌癥分期手冊》，其中T120例，T222例，T327例，T454例；N053例，N117例，N228例，N325例；Ⅰ期32例，Ⅱ期34例，Ⅲ期57例，Ⅵ期0例。脈管癌栓定義為HE組織切片檢查于血管或淋巴管內(nèi)見癌細胞者，共26例。神經(jīng)侵犯［5］11例，未見神經(jīng)侵犯112例。

2.試劑

兔抗人p-Src（Y419）多克隆Ig G抗體（產(chǎn)品編號AF2685）購自美國R＆D公司。即用型免疫組化Envision染色試劑盒，即用型鼠抗人Ki-67單克隆抗體（克隆號K-2）及即用型鼠抗人HER2單克隆抗體（克隆號CB11）均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

3.實驗方法

采用免疫組織化學Envision二步法，石蠟切片經(jīng)脫蠟，梯度酒精水化后，抗原熱修復，用3%雙氧水室溫孵育20 min，消除內(nèi)源性過氧化物酶的活性，p H 7.2磷酸鹽緩沖液沖洗，加入一抗（p-Src（Y419）1∶20；HER2 1∶20；Ki-67 1∶75），37℃恒溫水箱孵育1h，PBS沖洗，滴加試劑Envision T M通用型二抗50μl，置于37℃恒溫水箱孵育25-30 min。DAB顯色，蘇木素復染，封片，鏡檢。所有抗體陰性對照以PBS代替第一抗體。Ki-67和HER2抗體陽性對照選擇已知陽性標本為對照。

4.結(jié)果判定

p-Src（Y419）陽性判斷標準及陽性對照參照文獻報道的惡性間皮瘤［6］：以細胞漿或細胞膜出現(xiàn)棕黃色或棕褐色顆粒為陽性，染色的強弱以0-3表示，染色范圍以0-100表示，通過染色強度和染色范圍相乘得到染色積分（0-300），以染色積分大于中位數(shù)為高表達。HER2陽性判斷以To GA研究［2］中采用的評價標準，并將HER2免疫組化3＋和2＋視為高表達。Ki-67陽性以細胞核呈棕黃色為陽性，每張切片選取3個高倍視野，顯微鏡下每個視野計數(shù)1000個細胞中的陽性細胞，其百分率的平均值為標記指數(shù)，用百分比表示，以大于等于50%為高表達。免疫組化結(jié)果由兩位病理醫(yī)師采用雙盲法讀片評定。

5.統(tǒng)計學方法

采用SPSS16.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。無序分類資料用χ2檢驗，單向有序分類資料及偏態(tài)資料采用秩檢驗，三者之間的關(guān)系采用Spear man等級相關(guān)并予曲線擬合，以P＜0.05為有統(tǒng)計學意義，P＜0.01有顯著統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.胃癌組織及 癌旁組織 中 p-Src（Y419）、HER2、Ki-67的表達

p-Src（Y419）癌基因蛋白在胃癌細胞中呈棕黃色顆粒，主要定位于細胞漿，其低、中、高表達強度分別為57.7%，23.6%和6.5%，表達范圍為0-99%，中值為75%；表達積分范圍0-297，中值為80。癌旁組織P-Src（Y419）癌基因蛋白為無表達或低表達，表達率38%，表達積分1-90，中值30，差異顯著（P＝0.000）（圖1A，1B）；胃癌組織中 HER2在胃癌細胞中呈棕黃色顆粒，定位于細胞膜，1＋、2＋、3＋分別為35%，27.6%和11.4%，癌旁組織 HER2無表達，具有顯著差異（P＝0.000）；（圖2 A，2B）；Ki-67蛋白呈棕黃色顆粒定位于細胞核，Ki-67在胃癌及癌旁組織中標記指數(shù)范圍分別為0-98%和0-20%，其中位值分別為70%和3.5%，差異顯著（Z值＝-9.97，P＝0.000）（圖3 A，3B）。

2.胃癌組織p-Src（Y419）、HER2、Ki-67表達與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系

Src激活與腫瘤大小、分化程度、浸潤深度、分期顯著相關(guān)；分化良好、腸型、單純腺癌的癌組織HER2表達率顯著增高。Ki-67高表達與單純腺癌、Lauren分型、脈管癌栓顯著相關(guān)，與分化程度有顯著差異的趨勢（見表1）。

表1 123例胃癌組織中 HER2、p-Src（Y419）、Ki-67的表達與臨床病理參數(shù)的關(guān)系Table 1 Correlation of HER2，p-Src（Y419），Ki-67 expression to clinicopathologic characteristics of 123 patients in gastric cancer

3.胃癌組織中 HER2表達與p-Src（Y419）、Ki-67表達之間的關(guān)系

胃癌HER2表達與p-Src（Y419）表達積分呈正相關(guān)，（rs＝0.429，P＝0.000）；HER2表達與 Ki-67表達百分比呈正相關(guān)（rs＝0.253，P＝0.005）；胃癌p-Src（Y419）表達積分與 Ki-67表達百分比呈正相關(guān)（rs＝0.426，P＝0.000）。（圖4A-C）

圖4 A HER2和Ki-67的關(guān)系圖4B HER2和Src的關(guān)系圖4C Src和Ki-67的關(guān)系Fig.4 A The relationship of HER2 and Ki67 expressionFig.4 B The relationship of HER2 and p-Src（Y419）expressionFig.4 C The relationship of p-Src（Y419）and Ki-67 expression

4.癌旁組織p-Src（Y419）蛋白表達強度與 Ki-67表達之間的關(guān)系

癌旁組織中p-Src（Y419）蛋白表達強度與 Ki-67表達呈正相關(guān)（rs＝0.31，P 值＝0.02）。癌旁組織 HER2無表達，與p-Src（Y419）蛋白和 Ki-67表達不相關(guān)。

討 論

Src蛋白是Src基因的表達產(chǎn)物，是SRC家族的成員，作為非受體酪氨酸激酶，其與腫瘤關(guān)系最密切。Src蛋白激活的主要途徑［7，8］有負調(diào)節(jié)磷酸化位點Y530去磷酸化、缺失、突變；Src蛋白高親和力肽競爭SH2／SH3域，介導分子置換，解除Src蛋白的自我抑制；正調(diào)節(jié)自身磷酸化位點Y419位點磷酸化。其中Y419位點的自磷酸化對于整個Src蛋白的完全激活至關(guān)重要。Src蛋白參與多種信號傳導。目前發(fā)現(xiàn)Src蛋白在乳腺、胃等［9，10］多種腫瘤組織存在過表達或過度活化。Takekura等［11］發(fā)現(xiàn)在胃癌組織中，Src蛋白的激活有時和Src蛋白的表達并不一致。因此，Src功能的實現(xiàn)可能主要通過Src的激活。既往對胃癌組織Src蛋白激活的研究多采用免疫印跡法［11，12］，Masaki等［12］應(yīng)用免疫印跡法在胃癌中測定Src激活發(fā)現(xiàn)分化好的組織Src激酶活性高，但未闡述Src激活與其他臨床病理參數(shù)間的關(guān)系。Aligayer等［13］應(yīng)用免疫復合物激酶法在結(jié)直腸癌中測定Src活性，發(fā)現(xiàn)Src激活水平與Duke′s分期、T分期和N分期有關(guān)。我們首次應(yīng)用p-Src（Y419）多克隆抗體直接測定大樣本胃癌組織及癌旁組織激活Src的含量，證實胃癌組織中較非癌組織Src顯著激活，并與腫瘤大小、分化程度、浸潤深度、分期顯著相關(guān)，結(jié)論和既往研究［12，13］基本一致。

信號分子的異常表達或活化在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有著重要的作用。除非受體酪氨酸激酶通路外，受體酪氨酸激酶通路也在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要的作用。HER2是人細胞膜上存在的受體酪氨酸激酶，在HER家族中，HER2通過形成異源二聚體傳遞信號［3］，對許多生命活動有重要意義。目前HER2已闡明的致癌機制主要有：（1）HER2過表達促成HER2-EGFR二聚體增多，降低其胞吞降解，延長信號傳導時間［14］。（2）與 HER3形成異源二聚體激活下游PI3 K／Akt信號途徑，促進細胞遷徙、轉(zhuǎn)化、增殖、生存［15］。（3）HER2過度表達使內(nèi)皮細胞收縮，增寬細胞間隙，腫瘤細胞更易穿過細胞間隙而轉(zhuǎn)移［16］。HER2在乳腺癌、卵巢癌、胃癌等許多腫瘤中過表達，以HER2為靶點的抗癌治療取得了良好的效果。乳腺癌的臨床試驗［17］已經(jīng)證實加用曲妥珠單抗（赫賽汀）可改善無病生存期和總生存期。胃癌的TOGA試驗［2］也證實聯(lián)合HER2拮抗劑可增強胃癌的治療效果。武鴻美等［18］研究860例中國人胃癌HER2高表達率為15.7%，HER2＋＋＋者為9%。而我們的病例顯示HER2高表達率（＋＋～＋＋＋）39%，其中HER2＋＋＋者為11.4%，略高于武鴻美等的病例，可能和單中心病例分布不同有關(guān)。我們研究結(jié)果顯示HER2陽性與胃癌的分化程度，組織類型，Lauren分型顯著相關(guān)，而與患者年齡、性別、腫瘤發(fā)生部位、臨床分期無關(guān)，與武鴻美等研究基本一致。

Ki-67作為一種與增殖細胞相關(guān)的核抗原，其臨床意義在胃癌研究中并不一致，De Manzoni等［19］研究56例胃癌根治術(shù)患者，發(fā)現(xiàn) Ki-67與浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、3年生存率無關(guān)，而Ki-67＞40%在68歲以上組患者和預(yù)后差有統(tǒng)計學意義。而Lee等［20］對245例胃癌組織進行Ki-67免疫組化標記發(fā)現(xiàn)，Ki-67標記指數(shù)低與腫瘤分化差、浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。Ki-67增殖指數(shù)低較增殖指數(shù)高者有更差的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)Ki-67高表達與腫瘤組織類型、Lauren分型、脈管癌栓顯著相關(guān)，分化差者有Ki-67表達率低的趨勢，與既往研究者的結(jié)果部分一致，其差異可能與病例數(shù)及病理類型組成不同有關(guān)，需進一步研究。

體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)HER2-Src在信號通路中相互影響。Luttrell等［21］在人乳腺癌細胞株中應(yīng)用免疫印跡法發(fā)現(xiàn)包含Src區(qū)域SH2／SH3的融合蛋白可以和HER2共沉淀，認為Src和HER2是信號傳導中不可分割的一部分。Tan等［22］在乳腺癌細胞株研究發(fā)現(xiàn)HER2可增加Src蛋白的翻譯并使其穩(wěn)定，而Src抑制劑或者Src顯性失活突變體可以抑制HER2介導的腫瘤侵犯和轉(zhuǎn)移。Ishizawar等［23］在體外實驗中發(fā)現(xiàn)Src可增強HER2／HER3異源二聚體的形成，增加了受體的基礎(chǔ)活性及神經(jīng)生長因子結(jié)合HER3導致的活性，進而激活下游的效應(yīng)分子。Wilson等［24］研究129例女性乳腺導管內(nèi)原位癌，發(fā)現(xiàn)HER2陽性與Src活性和Ki-67表達呈正相關(guān)。Wiener等［25］應(yīng)用免疫組化法研究15例晚期卵巢癌，發(fā)現(xiàn)Src激活與HER2過表達正相關(guān)，但沒有統(tǒng)計學意義。目前尚無HER2-Src在胃癌中研究的相關(guān)報道。研究結(jié)果表明胃癌組織中HER2與Src激活、Ki-67表達正相關(guān)，有統(tǒng)計學意義，提示胃癌中HER2-Src信號通道促進了胃癌的增殖，其信號傳導通路在胃癌的發(fā)生發(fā)展中有一定的作用。而癌旁組織中 HER2與Src不相關(guān)，P-Src（Y419）、Ki-67表達正相關(guān)，有統(tǒng)計學意義，說明Src激活尚存在旁路途徑。

綜上所述，胃癌中HER2、Ki-67表達和Src激活有著重要的臨床意義，HER2-Src信號通道在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起著一定的作用。近來，Zhang等［26］體內(nèi)外研究乳腺癌，發(fā)現(xiàn)赫賽汀聯(lián)合Src蛋白抑制劑可以克服并逆轉(zhuǎn)腫瘤的先天和獲得性耐藥，由于胃癌中有相同的信號傳導通路，是否有同樣的治療效果，Src激活在胃癌中是否為獨立的預(yù)后因素，都值得進一步研究。

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圖 版 說 明

圖1 A p-Src（Y419）癌組織高表達 （Envision法，×100）

圖1B 癌旁組織p-Src（Y419）低表達 （Envision法，×100）

圖2 A HER2癌組織中高表達 （Envision法，×100）

圖2B 癌旁組織HER2表達陰性 （Envision法，×100）

圖3 A 胃癌組織Ki-67高表達 （Envision法，×100）

圖3B 癌旁組織Ki-67表達陰性 （Envision法，×100）

EXPLANATION OF FIGURES

Fig.1 A P-Src（Y419）highly expressed in the gastric cancer tissues（Envision T M×100）

Fig.1 B P-Src（Y419）low expressed in the tu mor-adjacent tissues（Envision T M×100）

Fig.2 A HER2 highly expressed in the gastric cancer tissues（Envision T M×100）

Fig.2 B HER2 expression negative in the tu mor-adjacent tissues（Envision T M×100）

Fig.3 A Ki-67 highly expressed in t he gastric cancer tissues（Envision T M×100）

Fig.3 B Ki-67 low expressed in the tu mor-adjacent tissues

（Envision T M×100）

Expression and corelation of activated c-Src protein tyrosine kinase，HER2 and Ki-67 in gastric cancer

Wang Yonghui1，2，Chen Jing1，Shen Peng1＊，Mao Weibo3，Zhou Yuefen2
（1Depart ment of Medical Oncology，The First Affiliated Hospital，College of Medicine，Zhejiang Universit y，Hangzhou 310003，China；2Depart ment of Medical Oncol ogy，3Depart ment of Pathology，Lishui Centr al Hospital，Lishui 323000，China）

Objective To st udy the expression of p-Src（Y419），the activated f or m of c-Src kinase，HER2，Ki-67 in gastric cancer，and explore t heir correlation.Met hods I mmunohistoche mical investigations were carried out to study the expression of p-Src（Y419），HER2 and Ki-67 and their correlation in 123 gastric cancer speci mens and 56 corresponding adjacent speci mens.Results The median of staining score of p-Src（Y419）in gastric cancer tissues and adjacent nontu morous tissues was 80 and 30，respectively，with a significant difference.Activated c-Src correlated wit h t u mor size，differentiation，depth of wall invasion，and p TNM classification.The high expression rate of HER2 was 39%in gastric cancer，while t here was no expression of HER2 in adjacent nontu morous tissues，and the difference was significant（P＜0.05）.High expression of HER2 correlated wit h t he well diff erentiated or intestinal type，and pure adenocarcinoma.The range of Ki-67 index in the t wo kinds of tissues was 0-98%and 0-20%，and the median Ki-67 index was 70%and 3.5%，respectivel y，which was significant.The high expression of Ki-67 significantly correlated wit h pure adenocarcino ma，intestinal type，and cancer e mbol us，and wit h well diff erentiated cancer tissues in a significant tendency.High expression of HER2 correlated with high levels of activated c-Src and Ki-67 expression in gastric cancer tissues.There was no such relationship in adjacent nont u morous tissues.High levels of activated c-Src correlated with high levels of Ki-67 expression in the t wo kinds of tissues.Conclusion Activation of c-Src and expression of HER2 and Ki-67 are of significance in gastric cancer.They shoul d be considered as mar kers of t he biological behavior of gastric caner.Furt her more，activation of c-Src may be associated with HER2 and Ki-67 expression.

Gastric cancer；c-Src／p-Src（419）；HER2；Ki-67；I mmunohistochemistr y

R735.2

A

10.3870／zgzzhx.2012.04.017

2012-03-12

2011-05-23

王永輝，男（1978年），漢族，主治醫(yī)師。

＊通訊作者（To who m correspondence should be addressed）