宋文慶 俞 嵐 武世伍 周 蕾 承澤農(nóng)

血管生成擬態(tài)和E-cad在食管鱗狀細胞癌中的表達及臨床意義

宋文慶 俞 嵐 武世伍 周 蕾 承澤農(nóng)

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科，蚌埠醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室，安徽省感染與免疫重點實驗室；安徽233030）

目的 探討血管生成擬態(tài) （vasculogenic mi micry，V M）與E-鈣粘蛋白（E-cadherin，E-cad））在食管鱗癌（esophageal squamous cell carcinoma）組織中的表達及意義。方法 收集食管鱗狀細胞癌術(shù)后標本100例和30例癌旁正常食管黏膜，應(yīng)用免疫組化法和組織化學(xué)法檢測食管鱗狀細胞癌和正常食管黏膜組織中VM和E-cad的表達情況。結(jié)果 在食管鱗狀細胞癌組織和正常食管黏膜組織中，VM和E-cad的陽性表達率分別為47.0%、48.0%和0%、70.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；VM及E-cad的表達與食管鱗癌的組織學(xué)分級、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.05）；VM與E-cad在食管鱗癌中的表達呈負相關(guān)（r＝-0.865，P＝0.000）。多因素分析：PTNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、V M和E-cad的表達是影響食管鱗癌根治術(shù)后患者預(yù)后的獨立因素（P＜0.05）；V M 陽性組與陰性組的5年生存率分別為4.3%和64.2%，，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.000）；E-cad陽性組與陰性組5年生存率分別為60.4%和15.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.000）。結(jié)論 具有V M結(jié)構(gòu)的食管鱗狀細胞癌的分化程度低，惡性度高，預(yù)后差，V M和E-cad表達的程度與食管鱗狀細胞癌的進展和預(yù)后密切相關(guān)。

食管鱗狀細胞癌；血管生成擬態(tài)；E-鈣粘蛋白；預(yù)后

腫瘤血管生成擬態(tài)（vasculogenic mi micry，V M）是近年來發(fā)現(xiàn)的存在于惡性腫瘤的特殊的血供方式。是腫瘤細胞為了滿足自身的血液供應(yīng)，在沒有內(nèi)皮細胞的參與下，通過自身表型和細胞外基質(zhì)重塑而圍成的一種類似血管樣的管道，是一種不依賴血管內(nèi)皮細胞的腫瘤微循環(huán)模式。腫瘤組織通過V M這種新的血液供應(yīng)方式可與宿主血管連通獲取營養(yǎng)，使得腫瘤很容易侵襲和轉(zhuǎn)移，增加了腫瘤的惡性程度。V M結(jié)構(gòu)中癌細胞之間、癌細胞與基質(zhì)之間的黏附機制，通過細胞黏附分子（cell ular adhesion mo lecule，CA M）發(fā)揮關(guān)鍵性作用。其中鈣黏蛋白（E-cadherin，E-cad）家族是CA M 中的重要成員，其結(jié)構(gòu)功能介導(dǎo)著正常和腫瘤組織中細胞-細胞間的黏附，其表達程度的變化與腫瘤的生物學(xué)行為直接相關(guān)，影響著腫瘤細胞的脫離與再黏附。食管癌分為鱗癌和腺癌，其中鱗癌最多，大約占95%左右。其發(fā)生率和死亡率比較高。本研究通過對100例食管鱗狀細胞癌根治性手術(shù)病例標本V M及E-cad水平的檢測，探討其表達與食管鱗癌侵襲、轉(zhuǎn)移以及預(yù)后的關(guān)系。

材料和方法

1.標本來源

標本來自蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2005年1月-2006年6月食管癌手術(shù)患者100例（術(shù)前未行放，化療），癌旁正常食管黏膜30例。所有病例均有完整的臨床病理及隨訪資料。入選病例隨訪至患者死亡或截止2011年2月。隨訪時間為5-56個月。按分化程度分為：高分化26例，中分化52例，低分化22例。按淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，有轉(zhuǎn)移41例，沒有轉(zhuǎn)移59例。腫瘤的最大平均直徑3.0c m，＞3.0c m 55例，≤3.0c m 45例。根據(jù)UICC2002版PTNM病理分期標準進行分期，其中Ⅰ期患者23例，Ⅱ期患者32例，Ⅲ期患者34例，Ⅳ期患者11例。復(fù)閱上述患者的病理切片，經(jīng)兩位有經(jīng)驗的病理醫(yī)師復(fù)檢。所有標本經(jīng)10%甲醛固定，常規(guī)脫水包埋，制成4μm厚連續(xù)石蠟切片。對照組正常食管黏膜30例，取自腫塊＞5.0c m處，病理HE染色證實為正常食管黏膜。

2.試劑

鼠抗人CD34單克隆抗體（克隆號QBEnd／10）及鼠抗人E-cad單克隆抗體（克隆號：MM（36B5）），Elivision T M pl us試劑盒及DAB顯色試劑盒均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司。PAS染色液為蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科配制。

3.實驗方法

3.1 采用免疫組織化學(xué)Elivision T M pl us法，將石蠟標本以4μm厚連續(xù)切片，烤干，于二甲苯溶液及不同濃度的乙醇中脫蠟至水洗。免疫組化染色操作步驟按試劑盒說明書進行。采用已知陽性片作對照，以PBS液代替一抗作空白對照。

3.2 CD34和PAS套染

CD34染色，DAB顯色后，水流沖洗1 min終止顯色反應(yīng)，將切片置于0.5%高碘酸溶液中氧化10 min。流水沖洗2 min后置于Schiff液中染色15-30 min，然后蒸餾水沖洗3次，每次1 min，蒸餾水沖洗3-5 min；此后依次蘇木素淺染細胞核、鹽酸酒精分化、返藍、脫水透明以及中性樹膠封片。

3.3 微血管密度（MVD）計數(shù)

CD34主要表達在血管內(nèi)皮細胞的細胞漿和胞膜，從而可以通過CD34的陽性表達來進行MVD計數(shù)，參照修改過的Weidner［1］法來計數(shù)。

4.結(jié)果判斷

CD34和E-cad均以細胞膜和細胞漿出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性。采取二次計分法：每例標本隨機計數(shù)5個高倍視野（×400），計數(shù)每個高倍視野中陽性細胞所占百分比并計分。首先將染色強度計分：0分為無色，1分為淡黃色，2分為棕黃色，3分為棕褐色。再將陽性細胞百分比計分，0分為陰性，1分為陽性細胞為＜10%，2分為11%-50%，3分為51%-75%，4分為＞75%。用染色強度得分和細胞數(shù)得分的乘積作為判斷表達結(jié)果，若積分≤2為陰性，＞2為陽性。免疫組化結(jié)果由高年資病理醫(yī)師讀片評定。

5.統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。V M和E-cad表達陽性組與陰性組生存分析用Kaplan-Meier法，組間比較用l og-rank檢驗，多因素分析采用Cox回歸多因素模型，V M和E-cad在食管癌組織中表達與正常食管黏膜組織、各臨床及病理因素的相關(guān)性采用Fisher exact法檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.食管癌中存在V M（見圖1）

食管癌組織中可檢測到V M的存在，在HE染色切片中查見由腫瘤細胞圍繞形成的管腔樣結(jié)構(gòu)，腔內(nèi)可見紅細胞（見圖1）；通過CD34和PAS套染，V M表現(xiàn)為PAS染色陽性但CD34陰性的管腔樣結(jié)構(gòu)，具有V M的腫瘤細胞附近沒有壞死的腫瘤細胞（見圖2）。E-cad主要表達于食管癌細胞漿，呈棕黃色（見圖3），但是有V M存在的食管組織中E-cad多為陰性表達（見圖4）。食管癌組及正常食管黏膜組中V M檢測陽性率分別為47%（47／100）及0%（0／30），E-cad蛋白陽性表達率分別為 48% （48／100）及70.0%（21／30），兩組差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（見表1）。

表1 食管癌及正常食管黏膜組織中V M及E-cad蛋白的表達Table 1 Expression of V M and E-cad in esophageal cancer and Nor mal esophageal mucosa

2.食管鱗狀細胞癌中V M及E-cad的表達與臨床病理參數(shù)的關(guān)系

V M及E-cad陽性表達率與患者的年齡、性別、腫瘤的大小之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。腫瘤分化程度越低，V M的表達越強，差異有顯著性（P＜0.05），PTNM 分期Ⅰ-Ⅱ期 V M 陽性率為7.27%（4／55），Ⅲ-Ⅳ 期 V M 陽 性 率 為 95.6%（43／45），V M組的PTNM分期與無V M組的PTNM分期相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且V M組的患者更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.05）（見表2）。腫瘤的分化程度越高，E-cad的表達越強；分化程度越低及伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例中E-cad的表達降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Ⅰ-Ⅱ期腫瘤中E-cad的陽性率為83.6%（46／55），Ⅲ-Ⅳ期腫瘤中E-cad的陽性率為4.44%（2／45），兩者之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（見表2）。

表2 100例食管鱗狀細胞癌組織中V M和E-cad的表達與臨床病理因素的關(guān)系Table 2 Correlation of V M and E-cad expression to clinicopathologic characteristics of 100 patients wit h esophageal cancer

3.食管癌中V M與E-cad表達的關(guān)系

Spear man相關(guān)分析顯示，在食管鱗癌中VM與E-cad的表達呈負相關(guān)（r＝-0.865，P＝0.000）（見表3）。

表3 食管癌中V M與E-cad表達之間的關(guān)系Table 3 Correlation of V M expression to E-cad expression in esophageal cancer

4.多因素分析

將病理組織分化（分為高分化組、中分化組與低分化組），年齡（分為≤60歲組與＞60歲組）、PTNM分期（分為ⅠⅡ期組與ⅢⅣ期組）、腫瘤直徑（分為≤3.0c m組與＞3.0c m組）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（分為有轉(zhuǎn)移組與無轉(zhuǎn)移組）、性別（男性組與女性組）、VM（分為表達陽性組與陰性組）和E-cad（分為表達陽性組與陰性組）等因素引入Cox模型進行多因素分析，結(jié)果顯示：VM和E-cad的表達及PTNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響食管鱗狀細胞癌根治術(shù)后患者預(yù)后的獨立因素（見表4）。

表4 100例食管鱗狀細胞癌患者多因素分析Table 4 Multivariate survival analysis of 100 patients with esophageal cancer

5.生存分析

本組病例總的5年生存率為36.0%。Kaplan-Meier生存分析顯示VM陽性組與陰性組5年生存率分別為4.3%和64.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.000）；E-cad陽性組與陰性組5年生存率分別為60.4%和15.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.000），生存曲線見圖5、圖6。

討 論

食管癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，我國是世界上食管癌發(fā)病率和死亡率最高的國家之一。晚期食管癌的重要死因是浸潤和轉(zhuǎn)移。腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移與新生血管的形成密切相關(guān)。既往觀點認為，內(nèi)皮細胞依賴性血管是腫瘤循環(huán)的唯一形式。但是，Maniotis［2］等發(fā)現(xiàn)在高侵襲性黑色素瘤中，存在一種高碘酸-希夫染色陽性，CD34陰性的管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。并將其稱為VM，推測其參與了腫瘤的微循環(huán)。隨后在卵巢癌、炎性乳腺癌、肝細胞癌、膽囊癌、肺癌等一些惡性腫瘤中證實了血管生成擬態(tài)的存在［3-7］。且有研究表明，侵襲性腫瘤的轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良與VM的存在密切相關(guān)［8］。VM常位于腫瘤細胞巢內(nèi)部，是由腫瘤細胞通過自身變形圍成，沒有血管內(nèi)皮細胞參與、由細胞外基質(zhì)界定的微循環(huán)管道。這些結(jié)構(gòu)可以是實芯也可以是中空。VM的管壁PAS染色陽性，但CD34等內(nèi)皮細胞標志物的染色陰性，進一步提示VM中不含有內(nèi)皮細胞。

血管生成擬態(tài)現(xiàn)象在腫瘤生物學(xué)中可能具有十分重要的意義。一方面，由血管生成擬態(tài)方式形成的管腔沒有內(nèi)皮細胞的屏障作用，從理論上講可以為腫瘤的生長提供更好的灌注。將炎性乳腺癌細胞株WIBC體內(nèi)移植后，形成的腫瘤組織中血管很少，但是腫瘤中心區(qū)域的細胞卻很少發(fā)生壞死，推測可能是由于血管生成擬態(tài)現(xiàn)象的存在為腫瘤的生長提供了足夠的血液和氧氣供應(yīng)［9-10］。另一方面，血管生成擬態(tài)的發(fā)生需要破壞組織形成管道，加上沒有了內(nèi)皮細胞的屏障作用，管壁外襯的腫瘤細胞在釋放蛋白水解酶并溶解基底膜后就可以直接進入血流，因此更有利于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。Shirakawa等［11］對331例手術(shù)切除的乳腺癌標本進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)存在V M的病例比無V M的病例有更高的血源轉(zhuǎn)移和更低的5年生存率。Folberg［12］認為，V M的結(jié)構(gòu)由于缺乏內(nèi)皮細胞襯覆，管壁上的腫瘤細胞容易脫落進入管道中，進而進入血管并向遠處轉(zhuǎn)移，因此與腫瘤的轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后密切相關(guān)。

本實驗采取免疫組化和特殊組織化學(xué)雙重染色技術(shù)，對100例食管鱗癌組織進行檢測，在47例中發(fā)現(xiàn)了符合V M標準的管道結(jié)構(gòu)，證實了在食管鱗癌中確實有V M的存在。同時發(fā)現(xiàn)表達VM的區(qū)域很少出現(xiàn)壞死，證實V M是一種功能性微循環(huán)。且通過分析發(fā)現(xiàn)V M的表達與腫瘤細胞的分化程度、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等具有相關(guān)性（P＝0.000），V M陽性組腫瘤分化程度差、臨床分期晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高。這與國內(nèi)外文獻報道基本一致［13-14］。

鈣粘蛋白（cadherin）是一組鈣依賴性跨膜糖蛋白，上皮細胞鈣粘蛋白（E-cadherin，E-cad）是其家族中的主要成員，其廣泛分布于上皮組織中，是基因CDH1編碼的一類介導(dǎo)細胞-細胞間相互粘附、具有維持組織結(jié)構(gòu)完整性和極性的鈣離子依賴性跨膜糖蛋白。E-cad的前體是135 KD的多肽，合成后，很快在高爾基體上加入碳水化合物，成為成熟的多肽，并被釋放到細胞表面，迅速定位于細胞接觸，介導(dǎo)相鄰細胞間的同種連接。主要分布于同種上皮細胞側(cè)面的粘附小帶處，對極化上皮細胞之間的粘附起主要作用［15］。E-cad異常表達是分子離散的基礎(chǔ)，當E-cad表達下調(diào)或功能障礙時，細胞間的黏附能力就會下降，腫瘤細胞就會彼此松動、分離，進而自原發(fā)灶脫落，逐步向深層浸潤、并向局部淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移［16］。因此，E-cad表達下降與腫瘤的侵襲和進展密切相關(guān)。

實驗結(jié)果顯示E-cad的表達與腫瘤細胞的分化程度、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等具有相關(guān)性（P＝0.000），而且E-cad的表達越低，腫瘤細胞的分化程度降低、臨床分期越晚，更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。并且，本研究發(fā)現(xiàn)，隨著E-cad的表達率的降低，VM的表達率顯著升高，兩者呈現(xiàn)負相關(guān)性（r＝-0.865，P＝0.000）。這一結(jié)果提示在VM形成過程中，E-cad可能起到某種關(guān)鍵性的作用。E-cad表達的減少，不僅使細胞間附著變得松散，也使得細胞內(nèi)的骨架由于缺少相鄰細胞間的黏附而形成的固定作用，獲得了自身變形并形成細胞間腔隙的能力，促進VM的形成。

本研究多因素分析顯示，VM和E-cad的表達、PTNM分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響食管鱗癌患者的獨立預(yù)后因素。進一步的生存分析顯示，VM陽性組與陰性組的5年生存率分別為4.3%和64.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示VM陽性組5年生存率比VM陰性組更低，這與文獻報道結(jié)果相同［17］；E-cad陽性組與陰性組的5年生存率分別為58.3%和13.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示E-cad的表達對腫瘤患者的生存率及生存期預(yù)后的估計可能有一定的指導(dǎo)意義。

VM的發(fā)現(xiàn)，改變了人們對腫瘤血供的傳統(tǒng)觀念，使人們對腫瘤細胞的一些特殊生物學(xué)性狀有了新的認識，亦為腫瘤的治療提供了一種極具潛在應(yīng)用價值的新思路、新途徑。本實驗結(jié)果提示，具有VM的食管鱗癌惡性程度更高，預(yù)后更差，E-cad在VM形成過程中起著重要的作用。目前，關(guān)于VM的研究尚處于初步階段，還有很多的機制和現(xiàn)象尚需要進一步探索，是否所有的低分化高侵襲性腫瘤中都存在VM？VM的形成還和哪些因素有關(guān)？隨著對VM形成機制更加深入地研究，必將對食管癌的治療提供新的有效途徑。

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圖 版 說 明

V M和E-cad在食管鱗癌中的表達

圖1 食管鱗狀細胞癌中的VM（黑色箭頭所指的是V M，HE×400）

圖2 VM在食管鱗狀細胞癌中的陽性表達（黑色箭頭所指的是V M，紅色箭頭所指的是毛細血管，×400）

圖3 E-cad在食管鱗狀細胞癌中的陽性表達（Elivision T M×400）

圖4 E-cad在含有V M結(jié)構(gòu)的食管鱗狀細胞癌中的陽性表達（Elivision T M×400）

圖5 V M表達陽性組與陰性組食管鱗癌生存曲線

圖6 E-cad表達陽性組與陰性組食管鱗癌患者生存曲線carcino ma

EXPLANATION OF FIGURES

Fig.1 VM in esophageal squamous cell carcino ma（black arrow is V M，HE×400）

Fig.2 Positive staining of VM in esophageal squamous cell carcino ma（black arr ow is V M，red arrow is capillary，×400）

Fig.3 Positive staining of E-cad in plas ma of esophageal squamous cell carcino ma（Elivision T M，×400）

Fig.4 Negative staining of E-cad in esophageal squamous cell carcino ma（Elivision T M，×400）

Fig.5 Survival curves of squamous cell carcino ma patient with positive or negative V M expression.

Fig.6 Survival curves of squamous cell carcino ma patients with positive or negative E-cad expression

Expression of V M and E-cad in esophageal squamous cell

Expression and significance of vasculogenic mi micry and E-cad in esophageal squamous cell carcinoma

Song Wenqing，Yu Lan，Wu Shi wu，Zhou Lei，Cheng Zenong＊
（Depart ment of Pathology，The first Affiliated Hospital of Bengbu Medical Coll ge，Bengbu Medical College，Anhui Key Labor ator y of Infection and I m munol ogy，Anhui 233030，China）

Objective To explore whether vasculogenic mi micry（V M）exists in esophageal squa mous cell cancer or not and to el ucidate t he relationship bet ween t he expression of E-cad and V M.Met hods The expression of E-cad and V M in 100 speci mens of esophageal squa mous cell carcino ma and 30 speci mens of nor mal mucosa were detected by i mmunohistochemical and histochemical staining.Results The positive rates of V M and E-cad pr otein in esophageal squa mous cell carcino ma were 47.0%and 48.0%，respectively，the positive rates of V M and E-cad protein in speci mens of nor mal mucosa were 0%and 70.0%，and t here was a significant diff erence bet ween the t wo（P＜0.05）.Expression of V M and E-cad in esophageal squa mous cell carcino ma was significantly related to differentiation、PTNM stage and ly mphnode metastasis（P＜ 0.05）.There was a negative relationship bet ween the expression of E-cad and VM （r＝-0.865，P＝0.000）.PTNM stage、l y mphnode metastasis and expression of V M and E-cad were independent prognosis factors of esophageal squa mous cell carcino ma（P＜0.05）.The five-year survival rate of the V M-positive and V M-negative gr oup was significantl y diff erent（4.3%vs 64.2%），while t he five-year sur vival rate was significantly higher in t he E-cad-negative gr oup t han in E-cad-positive gr oup（15.4%vs 60.4%）.Conclusion Esophageal squamous cell carcino ma with V M had a poor differentiation and a bad clinical prognosis；the level of V M and E-cad is correlated to pr ogression and pr ognosis of esophageal squa mous cell carcino ma.

Esophageal squamous cell carcino ma；V M；E-cad；Prognosis

R735.1

A

10.3870／zgzzhx.2012.04.021

2012-03-03

2012-06-10

宋文慶，女（1971年），漢族，講師。