王魯建 孫麗梅

乳腺癌中AKT激活與耐藥蛋白表達(dá)相關(guān)性

王魯建1孫麗梅＊

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室；1人體解剖學(xué)教研室，沈陽(yáng)110001）

目的 明確乳腺癌中Akt的過(guò)度表達(dá)與P-gp、GST-π、TopoⅡ三種耐藥蛋白的相關(guān)性。方法 采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)260例乳腺癌中Akt和P-gp、TopoⅡ、GST-π的表達(dá)情況。結(jié)果 乳腺癌中Akt、GST-π和TopoⅡ的表達(dá)與腫瘤大小相關(guān)，隨著腫瘤體積增大，AKT、GST-π和TopoⅡ的陽(yáng)性表達(dá)率增高；Akt和P-gp在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例中高表達(dá)，且隨著淋巴結(jié)的數(shù)目增多Akt表達(dá)越來(lái)越高；Akt、P-gp和GST-π的陽(yáng)性表達(dá)患者預(yù)后差；Akt與P-gp、GST-π、Topo-Ⅱ陽(yáng)性表達(dá)之間均呈顯著相關(guān)性。結(jié)論 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中Akt的激活與P-gp、GST-π、TopoⅡ三種耐藥蛋白有相關(guān)性，AKT有可能在乳腺癌多藥耐藥的發(fā)生機(jī)制中起到一定的作用。

Akt；P-gp；GST-π；TopoⅡ；乳腺癌

抑癌基因的失活導(dǎo)致信號(hào)傳導(dǎo)途徑中Akt通過(guò)磷酸化被激活，激活的Akt失去對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖、分化的正常調(diào)控，細(xì)胞癌變；同時(shí)活化的Akt是一個(gè)細(xì)胞存活因子，幫助細(xì)胞逃避程序化死亡；而細(xì)胞逃避自身防御性死亡正是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。我們推測(cè)Akt的激活抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，而多種化療藥物正是通過(guò)損傷DNA而促發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡來(lái)達(dá)到治療目的［1］，所以Akt的激活會(huì)導(dǎo)致臨床化療療效差。因此，Akt作為細(xì)胞生存的一個(gè)關(guān)鍵性因子，對(duì)于腫瘤的形成模式及其診斷與治療具有十分重要的意義。

材料和方法

1.材料

選取中國(guó)醫(yī)科大學(xué)病理教研室1994年1月-1998年12月間乳腺良性增生標(biāo)本10例，原發(fā)性乳腺癌手術(shù)切除標(biāo)本中挑選有完整隨訪(fǎng)記錄和TNM分期的病例260例，并以遠(yuǎn)離腫塊5-7c m乳腺組織10例作為正常對(duì)照。所有標(biāo)本經(jīng)病理確診，均為女性，年齡在28-78歲之間。其中乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌175例，乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌29例，乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌伴早期浸潤(rùn)45例，其它11例。臨床分期按2010年第七版年國(guó)際抗癌聯(lián)盟TNM分期，0期Ⅰ期111例，Ⅱ期48例，Ⅲ期101例，Ⅳ期0例。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移114例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移146例。預(yù)后的計(jì)算是考慮術(shù)后五年時(shí)病人為無(wú)瘤生存還是為復(fù)發(fā)或死亡等情況。

2.免疫組織化學(xué)染色

采用福州邁新公司生產(chǎn)的S-P即用型試劑盒及即用型3種鼠源性單克隆抗體（磷酸化Akt／PKB，P-Glycoprotein，GST-π，Topoiso meraseⅡ）。石蠟包埋組織切片4μm厚，常規(guī)脫蠟至水，0.3%過(guò)氧化氫室溫下10 min，以阻斷內(nèi)源性過(guò)氧化物酶；充分水洗，于p H6.0的檸檬酸緩沖液中高壓鍋處理10 min，室溫冷卻；非免疫羊血清封閉10 min后，加入即用型鼠單抗磷酸化 Akt／PKB，P-gp，GST-π和TopoⅡ，4℃冰箱過(guò)夜，再加入生物素化羊抗鼠Ig G和S-P復(fù)合物。以DAB液顯色，蘇木素復(fù)染，常規(guī)脫水，透明，封片。陽(yáng)性對(duì)照采用購(gòu)自福州邁新公司的陽(yáng)性片，陰性對(duì)照采用PBS液代替一抗。

3.陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)

Akt、P-gp和GST-π在細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)中，TopoⅡ在細(xì)胞核中出現(xiàn)黃至棕黃色顆粒為陽(yáng)性顯色，以染色強(qiáng)度和陽(yáng)性細(xì)胞比例評(píng)定陽(yáng)性表達(dá)。光鏡下每張切片中選取癌細(xì)胞較多的5個(gè)高倍視野，每個(gè)視野計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞。陽(yáng)性細(xì)胞率及染色反應(yīng)分為2級(jí)：陰性（-）為細(xì)胞不著色或陽(yáng)性細(xì)胞率＜10%；陽(yáng)性（＋）為細(xì)胞著色呈棕黃色或陽(yáng)性細(xì)胞率≥10%。本組HE切片和免疫組織化學(xué)切片由兩名病理科醫(yī)師閱讀完成。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，兩樣本率的比較采用四格表資料的χ2檢驗(yàn)；多樣本率的比較采用行χ列表資料的χ2檢驗(yàn)；參數(shù)間的相關(guān)性采用spear man等級(jí)相關(guān)分析；多個(gè)樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析。以P＜0.05為有顯著性差異。

結(jié) 果

1.P-gp的表達(dá)

正常乳腺小葉腺上皮及增生的腺上皮未見(jiàn)P-gp蛋白的陽(yáng)性表達(dá)，P-gp在癌組織中為棕黃顆粒呈簇狀或彌漫分布于細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞膜上，常可見(jiàn)整個(gè)癌巢著色（圖2）。乳腺癌中P-gp的總陽(yáng)性率為58.08%（151／260）。P-gp在良性病變不表達(dá)，隨著癌變動(dòng)態(tài)過(guò)程P-gp的表達(dá)在逐漸升高，在乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌伴早期浸潤(rùn)和乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的表達(dá)均明顯高于乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌，差異顯著（χ2＝3.98；χ2＝3.84）（P＜0.05）。P-gp在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例中高表達(dá)，其中有1-3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間差異顯著（χ2＝5.09，P＜0.05）；臨床Ⅱ、Ⅲ期P-gp陽(yáng)性表達(dá)高于臨床Ⅰ期，Ⅱ期與Ⅰ期差異顯著（χ2＝6.53，P＜0.05）；P-gp陽(yáng)性表達(dá)患者的術(shù)后五年無(wú)瘤生存率48.34%明顯低于P-gp陰性表達(dá)患者的術(shù)后五年無(wú)瘤生存率76.15%，差異有顯著性（χ2＝19.25，P＜0.01）（表1）。

2.GST-π的表達(dá)

正常乳腺小葉腺上皮也未見(jiàn)GST-π蛋白的陽(yáng)性表達(dá)，增生的腺上皮只有一例表達(dá)弱陽(yáng)性；在癌組織中GST-π呈棕黃色顆粒分布于胞質(zhì)，常伴有核染色，并可見(jiàn)整個(gè)癌巢著色（圖3）。乳腺癌中GST-π的總陽(yáng)性率為49.23%（128／260）。GST-π在良性病變?nèi)醣磉_(dá)，隨著癌變動(dòng)態(tài)過(guò)程GST-π的表達(dá)也在逐漸升高，在乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌伴早期浸潤(rùn)和乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的表達(dá)也高于乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌，但差異并不顯著（χ2＝2.14；χ2＝3.58）。GST-π在腫瘤體積大于5c m的病例中表達(dá)率高，與小于2c m或2-5c m相比，差異顯著（χ2＝3.97；χ2＝4.86）（P＜0.05）；GST-π陽(yáng)性表達(dá)患者的術(shù)后五年無(wú)瘤生存率（52.34%）也低于GST-π陰性表達(dá)患者（67.42%），差異有顯著性（χ2＝5.55，P＜0.05）（表1）。

3.TopoⅡ的表達(dá)

TopoⅡ陽(yáng)性表達(dá)定位于細(xì)胞核，核呈深棕黃色顆粒狀；陽(yáng)性細(xì)胞分布無(wú)規(guī)律，呈灶狀或單個(gè)細(xì)胞散在分布（圖4）。癌旁及增生的乳腺小葉內(nèi)可見(jiàn)一些陽(yáng)性表達(dá)的細(xì)胞。乳腺癌中TopoⅡ的總陽(yáng)性率為51.15%（133／260）。TopoⅡ在良性病變中弱表達(dá)，隨著癌變動(dòng)態(tài)過(guò)程TopoⅡ的表達(dá)在逐漸升高，在伴有早期浸潤(rùn)的乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌和乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的表達(dá)明顯高于乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌，差異顯著（χ2＝7.75；χ2＝7.88）（P＜0.01）。TopoⅡ在年齡小于40歲患者中表達(dá)率較低，與40-50歲之間的患者相比差異顯著（χ2＝4.70，P＜0.05）；且隨著腫瘤體積增大，TopoⅡ陽(yáng)性表達(dá)率增高，體積大于5c m的達(dá)到100%陽(yáng)性，差異顯著（T≤2c m與 T＝2-5c m：χ2＝7.52；T＝2-5c m與T＞5c m：χ2＝11.28；T≤2c m與T＞5c m：χ2＝37.10）（P＜0.01）；TopoⅡ從臨床Ⅰ期到Ⅲ期的陽(yáng)性表達(dá)率也越來(lái)越高，其中Ⅰ期與Ⅲ期差異顯著（χ2＝4.28，P＜0.05）；TopoⅡ的表達(dá)與預(yù)后無(wú)關(guān)（χ2＝3.42）（表1）。

4.Akt的表達(dá)

乳腺癌中Akt陽(yáng)性信號(hào)主要存在于胞膜、胞質(zhì)中，呈棕黃色顆粒（圖1）。癌旁及乳腺病的乳腺組織及間質(zhì)中未見(jiàn)陽(yáng)性表達(dá)。乳腺癌中Akt的總陽(yáng)性率為50.00% （130／260）。其中乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌Akt的陽(yáng)性率為31.03% （9／29）、乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌伴早期浸潤(rùn)為51.11%（23／45）、乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為53.14%（93／175）。Akt的表達(dá)隨著癌變動(dòng)態(tài)變化過(guò)程在逐漸增高，在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的表達(dá)高于乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌中的表達(dá)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.02，P＝0.0450）；Akt表達(dá)和腫瘤大小相關(guān)，腫瘤體積越大Akt陽(yáng)性表達(dá)率越高，其中體積＜2c m的腫瘤和體積≥5c m的相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝11.66，P＝0.0006）；Akt在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例中高表達(dá)，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例與伴有1-3個(gè)或3個(gè)以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝23.78，P＝0.0000；χ2＝31.61，P＝0.0000）。Akt陽(yáng)性表達(dá)患者的術(shù)后五年無(wú)瘤生存率49.23%低于Akt陰性表達(dá)患者的術(shù)后五年無(wú)瘤生存率70.77%，差異有有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝11.68，P＝0.0006）（表1）。

5.Akt與p-gp、GST-π、TopoⅡ表達(dá)的相關(guān)性

AKT、GST-π、TopoⅡ的表達(dá)均與腫瘤大小相關(guān)，隨著腫瘤體積增大，AKT和GST-π、TopoⅡ的陽(yáng)性表達(dá)率增高；AKT和P-gp在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例中高表達(dá)；AKT、P-gp、GST-π陽(yáng)性表達(dá)的患者預(yù)后差。AKT 與 P-gp、GST-π、Topo-Ⅱ陽(yáng)性表達(dá)之間均呈顯著相關(guān)性 （表2）。

表1 P-gp、GST-π、TopoⅡ和AKT在乳腺癌中陽(yáng)性表達(dá)與臨床病理參數(shù)的關(guān)系Table 1 Relationship bet ween clinical para meters and expression of P-gp、GST-π、TopoⅡand AKT in breast cancer

表2 AKT與P-gp、GST-π、TopoⅡ在乳腺癌中表達(dá)相關(guān)性Table 2 Correlation of AKT and P-gp、GST-π、TopoⅡin breast cancer

討 論

乳腺癌是危害女性健康的惡性腫瘤之一，盡管常規(guī)采取的外科手術(shù)治療及術(shù)后的放化療已經(jīng)有了多次的改良，但是乳腺癌仍具有很高的死亡率。乳腺癌耐藥相關(guān)基因的產(chǎn)生是困擾臨床的一大難題。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性是多方面的，其中以多藥耐藥性（multidr ug resistance，MDR）最為常見(jiàn)［2］。MDR基因的過(guò)度表達(dá)或擴(kuò)增往往導(dǎo)致腫瘤患者化療的失敗，并伴隨病情的發(fā)展或腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移［3］。P-gp是由MDRl基因編碼的相對(duì)分子質(zhì)量為170 000的膜糖蛋白，P-gp跨膜結(jié)構(gòu)具有能量依賴(lài)性"藥泵"功能，在ATP提供能量時(shí)能使細(xì)胞內(nèi)藥物轉(zhuǎn)出細(xì)胞外，造成細(xì)胞內(nèi)藥物濃度下降，細(xì)胞毒作用降低或完全喪失，從而使細(xì)胞產(chǎn)生耐藥［4-5］。1979年，Mar nervik等［6］從胎盤(pán)中純化、分離出谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶-π（gl utathione s transferase-π，GST-π）。GST-π以催化方式降解藥物，它不但可催化親電物質(zhì)與谷胱甘肽結(jié)合，還可以和親脂性細(xì)胞毒物結(jié)合增加其水溶性，促進(jìn)其代謝，降低抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒作用而產(chǎn)生耐藥［7］。不典型多藥耐藥（atypical MDR）出現(xiàn)可以是由于藥物識(shí)別（結(jié)合）部位、ATP消耗、TopoⅡ數(shù)量和分布、磷酸化等的改變所引起的。其中TopoⅡ在耐藥中的作用更為突出。Topo II又稱(chēng)旋轉(zhuǎn)酶（gyrase），具有磷酸二酯酶活性，能與DNA形成穩(wěn)定的共價(jià)復(fù)合物，在細(xì)胞增殖期含量增高，在體細(xì)胞核中TopoⅡ?qū)NA解鏈、斷裂和DNA復(fù)制后斷端連接和復(fù)位起關(guān)鍵作用，是真核細(xì)胞內(nèi)重要的核酶，對(duì)真核細(xì)胞中DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和重組過(guò)程中發(fā)揮重要作用［8］，TopoⅡ表達(dá)降低使腫瘤細(xì)胞對(duì)多種抗癌藥產(chǎn)生耐藥，Topo II含量的高低，可作為判定各種腫瘤對(duì)抗癌藥物的敏感性或抗藥性的指標(biāo)，也是目前抗癌藥物替尼泊苷的一個(gè)重要作用靶點(diǎn)［9］，被廣泛用于乳腺癌的治療［10，11］。

Akt又稱(chēng)蛋白激酶B（protein kinase B），是一種絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，被認(rèn)為與腫瘤發(fā)生有關(guān)，被逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因PI3K變構(gòu)的細(xì)胞可表現(xiàn)出持續(xù)的Akt活性而易發(fā)生癌變，而用顯性失活A(yù)kt等位基因轉(zhuǎn)染的這些細(xì)胞卻能逆轉(zhuǎn)其致癌的變構(gòu)，提示Akt與腫瘤的發(fā)生相關(guān)［12］。Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在腫瘤形成過(guò)程中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，包括惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的增殖、抑制凋亡、增強(qiáng)端粒酶活性、促進(jìn)腫瘤新生血管形成以及增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力，p-Akt過(guò)表達(dá)可能是乳腺癌預(yù)后重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)［13］?？傊掳┗蚩赡芡ㄟ^(guò)高度激活的Akt來(lái)阻斷生理性的細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞失去正常增殖與分化的能力從而導(dǎo)致癌變。Akt通過(guò)磷酸化被激活，活化的Akt是一個(gè)細(xì)胞存活因子，幫助細(xì)胞逃避程序化死亡；而細(xì)胞逃避自身防御性死亡正是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。我們推測(cè)Akt的激活抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，而多種化療藥物正是通過(guò)損傷DNA而促發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡來(lái)達(dá)到治療目的［1］，所以Akt的激活會(huì)導(dǎo)致臨床化療療效差。本實(shí)驗(yàn)中Akt、GST-π和TopoⅡ的表達(dá)與腫瘤大小相關(guān)，隨著腫瘤體積增大，AKT、GST-π和TopoⅡ的陽(yáng)性表達(dá)率增高，說(shuō)明三者在腫瘤的生長(zhǎng)中可能具有協(xié)同促進(jìn)作用；Akt的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞增殖能力有一定關(guān)系，激活的Akt會(huì)失去對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖、分化的正常調(diào)控；Akt和P-gp在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例中高表達(dá)，且隨著淋巴結(jié)的數(shù)目增多Akt表達(dá)越來(lái)越高，提示Akt和P-gp的表達(dá)情況可以作為乳腺癌是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。Akt、P-gp和GST-π的陽(yáng)性表達(dá)患者預(yù)后差，表明 Akt、P-gp和GST-π的表達(dá)情況可作為評(píng)估乳腺癌患者預(yù)后的可參考指標(biāo)之一。Akt與P-gp、GST-π、Topo-Ⅱ陽(yáng)性表達(dá)之間均呈顯著相關(guān)性，表明信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中Akt的激活不僅在腫瘤的發(fā)生中，而且在腫瘤耐藥的發(fā)生中也起到了一定的作用。Akt作為細(xì)胞生存的一個(gè)關(guān)鍵性因子，對(duì)于腫瘤的形成模式及其診斷與治療具有十分重要的意義。

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圖 版 說(shuō) 明

圖1 乳腺癌中AKT陽(yáng)性表達(dá)（SP×400）

圖2 乳腺癌中P-gp陽(yáng)性表達(dá)（SP×400）

圖3 乳腺癌中GST-π陽(yáng)性表達(dá)（SP×400）

圖4 乳腺癌中TopoⅡ陽(yáng)性表達(dá)（SP×400）

EXPLANATION OF FIGURES

Fig.1 Positive expression of AKT protein in breast carcinoma（SP mothod×400）

Fig.2 Positive expression of P-gp protein in breast carcino ma（SP mothod×400）

Fig.3 Positive expression of GST-πprotein in breast carcinoma（SP mothod×400）

Fig.4 Positive expression of TopoⅡ protein in breast carcino ma（SP mothod×400）

Correlation of AKT activation with drug resistance protein expression in breast cancer

Wang Lujian1，Sun Li mei＊
（Depart ment of Pathology and College of Basic Medical Sciences，1Depart ment of Hu man Anato my，China Medical University，Shenyang 110001，China）

Objective To explain whether over-expression of the Akt gene is correlated to the expressions of P-gp，GST-πand TopoⅡin breast cancer.Methods SP i mmunohistochemical method was used to examine the expressions of Akt，P-gp，GST-πand TopoⅡin 260 sa mples of pri mary breast cancer.Results Akt，GST-πand TopoⅡexpressions in breast cancer were positively associated with tu mor size.High expression of Akt and P-gp were seen in t he cases with l y mph node metastasis，and t he expression of Akt beca me higher and higher wit h t he increase in the nu mber of ly mph nodes.The positive expressions of Akt，P-gp and GST-πindicated poor prognosis.There were significant correlations bet ween Akt and positive expressions of P-gp，GST-πand Topo-Ⅱ.Concl usion Activation of Akt in t he signal transduction pat h way is correlated wit h resistance pr oteins P-gp，GST-π，and Topo Ⅱ.AKT may play a certain r ole in t he mechanis m of multidrug resistance in breast cancer.

Akt；P-gp；GST-π；TopoⅡ；Breast Cancer

R737.9

A

10.3870／zgzzhx.2012.04.019

2012-02-10

2012-05-23

王魯建，男（1971年），漢族，碩士。

＊通訊作者（To who m correspondence should be addressed）