短期口服小劑量十一酸睪酮治療青春期前46，XY 男童陰莖短小自身前后對(duì)照研究

陳佳佳 鞏純秀 曹冰燕 吳 迪 李豫川

近年來(lái)，先天性性發(fā)育異常(DSDs)的發(fā)生率在全球范圍內(nèi)均呈不同程度的增加趨勢(shì)［1～4］。陰莖短小(本文稱(chēng)小陰莖)是DSDs 患兒最常見(jiàn)的體征，目前有用手術(shù)矯正小陰莖形態(tài)，但療效有限，而且部分患兒不具備手術(shù)條件。外源性補(bǔ)給雄激素仍是改善46，XY DSDs 男童陰莖外觀最主要的治療措施，但可能帶來(lái)性早熟、骨骺早閉影響生長(zhǎng)，且遠(yuǎn)期改善陰莖長(zhǎng)度尚存在爭(zhēng)議。日本Ishii 等［5］報(bào)道間斷肌肉注射庚酸睪酮(TE)25 mg 治療5-α 還原酶2 型(SRD5A2)和雄激素受體(AR)基因突變的小陰莖男童，但TE 為長(zhǎng)效制劑，即使低劑量治療，首次注射后48 ～72 h 睪酮水平仍可高于正常生理水平，且血中睪酮水平波動(dòng)強(qiáng)烈［6］。局部使用經(jīng)皮吸收的睪酮制劑使用方便，既容易在陰莖局部達(dá)到促進(jìn)陰莖迅速增長(zhǎng)的藥物濃度，同時(shí)又不會(huì)導(dǎo)致血中睪酮濃度異常增高所帶來(lái)的不良反應(yīng)，有研究者應(yīng)用其治療兒童小陰莖獲得一定療效［7］，但因睪酮的經(jīng)皮吸收程度差異較大，其治療效果尚不穩(wěn)定，常有局部皮膚刺激等不良反應(yīng)。Sharma 等［8］報(bào)道101 例小陰莖患兒局部使用睪酮霜，49 例達(dá)有效陰莖充分生長(zhǎng)，52 例出現(xiàn)嚴(yán)重的陰莖痛性勃起。十一酸睪酮膠丸(TU)屬于睪酮制劑，目前TU 僅見(jiàn)于13 ～22(17.7 ±2.4)歲男性性腺功能減退癥雄激素替代治療［9］和對(duì)青春期發(fā)育延遲癥誘導(dǎo)青春期的個(gè)案報(bào)道［10］。本研究以首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(我院)內(nèi)分泌門(mén)診及泌尿外科轉(zhuǎn)診的各類(lèi)青春期前46X，Y 小陰莖患兒為研究對(duì)象，探索TU 治療青春期前小陰莖的療效及安全性。

1 方法

1.1 倫理學(xué)考慮 鑒于成人口服TU 治療小陰莖有效、無(wú)明顯不良反應(yīng)［11］，國(guó)外文獻(xiàn)［5，12，13］有其他睪酮制劑應(yīng)用于嬰兒和兒童的報(bào)道。目前青春期前小陰莖無(wú)公認(rèn)的有效治療藥物，在患兒家長(zhǎng)和(或)患兒充分了解TU 安全性和知情同意下，采用前瞻性自身前后對(duì)照方法觀察TU 治療青春期前小陰莖的療效和安全性。本研究方案實(shí)施前經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)同意并批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①外觀符合兒童小陰莖的判斷標(biāo)準(zhǔn)［14］，即全陰莖體的長(zhǎng)度小于同年齡兒童或同一青春期分期的陰莖長(zhǎng)度均值的-2.5s，包括外觀正常和合并各期尿道下裂、尿道上裂、隱睪、小睪丸、小陰囊等其他生殖器畸形的小陰莖;②染色體檢查為46，XY，且決定按男孩撫養(yǎng)患兒;③患兒父母和(或)患兒共同簽署參與觀察研究的知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①除外腎上腺、睪丸B 超檢查見(jiàn)腫瘤信號(hào)者;②有肝、腎、心臟、甲狀腺和腎上腺功能異常等其他全身慢性疾病者;③3 個(gè)月內(nèi)使用激素史。

1.4治療方法TU 商品名安特爾?(Testocaps?，Andriol?)。劑量:2 ～3 mg·kg-1·d-1(最大量120 mg·d-1)，分2 ～3 次口服，用奶送服后立即進(jìn)食。連續(xù)口服3個(gè)月為1 個(gè)療程，最多2 個(gè)療程。

1.5 停藥標(biāo)準(zhǔn) 達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)之一者予以停藥:①達(dá)標(biāo):治療后陰莖牽長(zhǎng)(PL)達(dá)正常最低值(≥-2.5s);②可手術(shù)對(duì)小陰莖形態(tài)進(jìn)行矯正(目前尚無(wú)符合手術(shù)陰莖長(zhǎng)度的具體標(biāo)準(zhǔn)，本文采用對(duì)于合并尿道下裂的患兒由同一泌尿外科專(zhuān)家于治療前后評(píng)價(jià)是否達(dá)到可以手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn));③滿意度:患兒和(或)家長(zhǎng)對(duì)治療效果滿意。

1.6 用藥依從性 按醫(yī)囑按時(shí)服用足夠劑量藥物并能在3 和6 個(gè)月前來(lái)隨診。依從性不良:漏服藥物(服藥劑量＜80%)和規(guī)定時(shí)間未來(lái)復(fù)診的患兒，依從性不良患兒僅觀察安全性;失訪:規(guī)定時(shí)間未來(lái)復(fù)診，電話聯(lián)系后，家長(zhǎng)表示對(duì)該研究不再感興趣，拒絕回訪;退出:自行停服藥物，但規(guī)定時(shí)間仍來(lái)復(fù)診者。失訪和退出以無(wú)效計(jì)算。

1.7 觀察指標(biāo) 療效指標(biāo):PL、△PL、PL-標(biāo)準(zhǔn)差分值(SDS)、△PL-SDS、PL 增長(zhǎng)率;安全性指標(biāo):BMI，血、尿常規(guī)，肝、腎功能，電解質(zhì)，甲狀腺、性腺和腎上腺激素水平，骨齡，ECG。

1.8 測(cè)量方法及標(biāo)準(zhǔn) 陰莖、睪丸測(cè)量和隨訪由我院2 名經(jīng)培訓(xùn)的內(nèi)分泌科醫(yī)生負(fù)責(zé)，陰莖、睪丸連續(xù)測(cè)量2 次后取平均值。①PL:以Feldman 方法［15］檢測(cè)，其正常值參考國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)［16］，＞12 歲無(wú)青春期發(fā)育患兒按12 歲標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算。②睪丸體積:用睪丸體積測(cè)量器采用國(guó)際通用的睪丸測(cè)量子比較法(睪丸模型子比較法)。③激素和生化指標(biāo)測(cè)定:均以我院實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)為來(lái)源。④涉及BMI 的身高和體重由我院門(mén)診專(zhuān)科護(hù)士就診時(shí)測(cè)量。⑤骨齡/實(shí)足年齡(BA/CA):BA 采用左手腕、掌和指骨正位X 線片，由我院影像科固定人員使用G-P 圖譜法評(píng)測(cè);CA 以出生年月計(jì)算。⑥家長(zhǎng)滿意度調(diào)查問(wèn)卷由隨訪醫(yī)生向家長(zhǎng)詢問(wèn)并記錄，最終由家長(zhǎng)在問(wèn)卷上簽字認(rèn)可。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)樣本正態(tài)性，非正態(tài)計(jì)量資料對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化為正態(tài)數(shù)據(jù)后進(jìn)行分析，結(jié)果以±s 表示。無(wú)法轉(zhuǎn)換的非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)(P25，P75)描述。用配對(duì)t 檢驗(yàn)或Wilcoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)來(lái)判定用藥前后兩組間的差異性。用Pearman 檢驗(yàn)分析相關(guān)性。計(jì)數(shù)資料用率表示，率的差異用χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 圖1 顯示，2008 年8 月至2010 年8 月于我院內(nèi)分泌科門(mén)診就診的、符合本文納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的、簽署知情同意的青春期前小陰莖患兒的連續(xù)樣本50 例，年齡

0.3 ～13.4 歲，平均(3.3 ±3.2)歲。3 例診斷為先天性無(wú)睪癥，1 例為46，XY 卵睪DSD 切除卵巢組織術(shù)后，5 例為特發(fā)性小陰莖，5 例母親孕期曾用保胎藥，余病因不詳。25 例(50%)小陰莖呈外觀正常，25 例(50%)合并尿道下裂，29例(58%)伴隱睪或睪丸固定術(shù)后。

50 例青春期前小陰莖患兒起始PL 短于-4 SDS 者24例，進(jìn)入第2 療程的15 例起始PL 均短于-4 SDS 者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00)。

2.2 治療療程 50 例經(jīng)第1 療程治療后，35 例(70%)予以停藥，達(dá)標(biāo)34 例，符合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)1 例;＜3 歲18 例，≥3歲17 例。15 例進(jìn)行了第2 療程的治療，其中失訪3 例，退出治療1 例;11 例完成治療者中達(dá)標(biāo)8 例，符合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)3例;＜3 歲9 例，≥3 歲2 例。經(jīng)過(guò)2 個(gè)療程的治療，達(dá)標(biāo)42例，符合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)4 例，陰莖增長(zhǎng)良好達(dá)92%(46/50 例)。

圖1 研究對(duì)象納入及排除流程圖Fig 1 The flow chart of including and excluding procedure

2.3 療效和安全性指標(biāo) 如表1 所示，治療前后PL、PLSDS 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01);治療后患兒身高增長(zhǎng)明顯;血清胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1 和IGFBP3)水平較治療前顯著升高(P=0.000)，但均在正常范圍。治療后患兒BA/CA 的平均值較治療前升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05);治療前后BA/CA 平均值均＜1。所有患兒治療前后肝腎功能均正常。第1 療程治療后血睪酮水平較治療前顯著升高，但均值在我院實(shí)驗(yàn)室＜8 歲男孩的睪酮標(biāo)準(zhǔn)值(＜1.37 nmol·L-1)范圍。

表1 青春期前小陰莖患兒治療1、2 療程前后臨床資料的情況(±s)Tab 1 Clinical data of DSD children with small penis before and after the treatment of the first and second course(±s)

表1 青春期前小陰莖患兒治療1、2 療程前后臨床資料的情況(±s)Tab 1 Clinical data of DSD children with small penis before and after the treatment of the first and second course(±s)

Notes m:months;PL:penile lengths;BA:bone age;CA:chronological age;IGF-1:insulin-Like growth factor;IGFBP3:insulin-like growth factor binding protein 3;Cho:total cholesterol;TG:triglyceride;FSH:follicle stimulating hormone;LH:luteinizing hormone;T:testosterone

The first course The second course n 0 m 3 m t P n 3 m 6 m t P Age503.3 ± 3.211 2.4 ±0.9 Height/cm 0.00 Height-SDS50-0.2 ± 1.60.4 ±1.4-4.43 0.00110.2 ±1.40.7 ±1.3-1.80 0.11 50 95.2 ± 22.1 100.0 ±21.8-13.40 0.00 11 96.0 ±7.8 100.2 ±7.6-4.82 Weight/kg 0.01 BMI/kg·m -25017.4 ±2.217.8 ±1.7-1.60 0.121117.3 ±1.316.9 ±0.91.290.23 50 16.9 ±9.7 18.8 ±9.9-6.81 0.00 11 15.2 ±3.3 16.4 ±3.4-4.23 PL/cm 0.00 PL-SDS50-4.8 ±1.3-1.9 ±1.2-15.19 0.0011-3.2 ±0.6-2.0 ±0.8-4.67 0.00 50 1.4 ±0.8 2.9 ±0.7-15.59 0.00 11 2.24 ±0.28 2.8 ±0.4-4.90△PL-SDS 50 2.9 ±1.3 11 1.1 ±0.8△PL/cm501.5 ±0.7110.6 ±0.4 PL growth rate/%50 390.7 ±429.2 11 25.5 ±19.3 BA/CA500.8 ±0.20.8 ±0.2-1.78 0.08110.8 ±0.20.9 ±0.2-1.60 0.15 IGF-1/ng·mL -1 0.03 IGFBP3/Ug·mL -1 502.7 ±0.93.4 ±0.9-5.66 0.00113.3 ±0.74.0 ±0.8-2.60 0.03 50 73.1 ±50.6 154.7 ±93.6-7.11 0.00 11 151.3 ±63.2 200.0 ±71.3-2.63 CHO/mmol·L -1 0.28 TG/mmol·L -1500.7 ±0.20.7 ±0.3-0.64 0.53100.8 ±0.20.8 ±0.2-0.67 0.53 50 3.8 ±0.8 3.8 ±0.7 0.03 0.98 10 3.6 ±0.7 3.3 ±0.6 1.18 HDLc/mmol·L -1 0.27 LDLc/mmol·L -1502.3 ±0.72.2 ±0.80.610.54102.2 ±1.02.1 ±0.50.050.96 50 1.2 ±0.3 1.2 ±0.4-0.22 0.83 10 1.0 ±0.4 0.8 ±0.2 1.19 VLDL-C/IU·L -1 0.059 FSH/mIU·mL -1［M(P25，P75)］50 0.1 ±0.1 0.1 ±0.1-0.52 0.61 10 0.1 ±0.03 0.2 ±0.04-2.32 500.9(0.65，2.00)0.69(0.43，1.14)-2.52 0.01110.72(0.39，1.03)0.67(0.36，0.92)-0.56 0.57 LH/mIU·mL -1［M(P25，P75)］50 0.16(0.10，0.50)0.10(0.10，0.10)-1.63 0.10 11 0.10(0.10，0.13)0.10(0.10，0.16)-5.35 0.59 E2/pg·mL -1［M(P25，P75)］505(5，5)5 5-1.07 0.29(5，5)-0.85 0.39105(5，5.13)(5，7.25)T/nmol·L -1［M(P25，P75)］50 0.07(0.07，0.07)0.08(＜0.07，0.62)-3.58 0.00 11 0.34(0.07，0.60)0.27(0.07，0.68)-0.14 0.89

2.4 2 個(gè)療程療效比較 11 例經(jīng)2 個(gè)療程治療的患兒，第1 療程的△PL、△PL-SDS 和PL 增長(zhǎng)率分別為(0.6 ±0.2)cm、(2.6 ±1.2)和(344.3 ±417.6)%，效果明顯優(yōu)于第2療程(表1)。

2.5 第1 療程療效的相關(guān)因素分析 相關(guān)性分析提示，第1 療程結(jié)束時(shí)△PL、PL-SDS 和PL 增長(zhǎng)率與初始PL 均有顯著的負(fù)相關(guān)，r 分別為-0.594，-0.620 和-0.760，均P =0.000。多因素線性回歸分析提示，治療前陰莖短小嚴(yán)重程度可顯著影響第1 療程PL 增長(zhǎng)率(β = - 7. 848，P =0.00)，初始治療年齡(是否＜3 歲或≥3 歲)和有無(wú)尿道下裂對(duì)療效無(wú)影響(β 分別為-1.11 和0.65，P 分別為0.27和0.52)。

2.6 滿意度調(diào)查 調(diào)查問(wèn)卷結(jié)果顯示，第1 療程后和完成第2 療程的患兒及家長(zhǎng)對(duì)療效的滿意度均為100%。

2.7 不良反應(yīng) 1 例患兒完成第2 療程治療時(shí)發(fā)現(xiàn)EEG異常，無(wú)不適主訴。停藥后隨訪，其EEG 恢復(fù)正常。因擔(dān)心藥物相關(guān)不良反應(yīng)而退出第2 療程的1 例患兒隨訪未訴及其他不適。

3 討論

本研究同時(shí)采用了PL 符合達(dá)標(biāo)、手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、患兒和(或)家長(zhǎng)滿意度來(lái)評(píng)價(jià)治療效果。結(jié)果顯示，68%(34/50例)患兒經(jīng)過(guò)第1 療程治療PL 達(dá)標(biāo)，可有效停藥。第2 療程PL 達(dá)標(biāo)為72.7%(8/11 例)，盡管這一結(jié)果來(lái)自于自身前后對(duì)照，但在缺乏公認(rèn)治療藥物對(duì)比的前提下，仍顯示出TU 對(duì)青春期前小陰莖治療的良好應(yīng)用前景。符合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)者第1 療程和第2 療程分別為1 和3 例，第2 療程有4例患兒PL 雖未達(dá)標(biāo)，但符合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，可惜家長(zhǎng)放棄繼續(xù)治療。家長(zhǎng)和(或)患兒滿意度調(diào)查結(jié)果顯示滿意度高，說(shuō)明TU 和外科手術(shù)接受度順應(yīng)性好。以2 個(gè)療程選擇放棄繼續(xù)治療作為無(wú)效病例，本研究總體陰莖增長(zhǎng)良好率亦達(dá)92%。

文獻(xiàn)［5，7，12］均顯示了睪酮制劑治療兒童小陰莖獲得一定療效。然而上述觀察研究中的不良反應(yīng)并沒(méi)有涉及患兒或家長(zhǎng)和醫(yī)生都關(guān)心的身高及骨骼發(fā)育，本研究顯示，第1 療程治療前后身高增長(zhǎng)及其SDS 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01)，第2 療程治療前后身高增長(zhǎng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01)，雖然2 個(gè)療程結(jié)束時(shí)BMI 較治療前差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但至少說(shuō)明患兒身高顯著增加，身高-SDS及IGF-1 呈平行上升，且均未超出正常值范圍。同時(shí)本研究監(jiān)測(cè)BA 值也有所上升，但2 個(gè)療程結(jié)束時(shí)BA/CA 均＜1，提示TU 治療對(duì)患兒生長(zhǎng)的影響是可以接受的。總之，TU 治療青春期前小陰莖不但體現(xiàn)在陰莖增長(zhǎng)良好，同時(shí)改善了患兒的身高，尚未對(duì)骨骺早閉產(chǎn)生影響。

完成了2 個(gè)療程的11 例青春期前小陰莖患兒中，第1和2 療程PL 增長(zhǎng)率分別為(344.3 ±417.6)%和(25.5 ±19.3)%，第1 療程效果明顯優(yōu)于第2 療程。但對(duì)于第1 療程仍不達(dá)標(biāo)者，初始PL 均＜-4 SDS，初始PL ＜-4 SDS 患兒可能至少需要1 個(gè)以上的療程治療。

本研究體現(xiàn)的療效與陰莖外觀是否合并尿道下裂無(wú)關(guān)，而是與治療前陰莖短小嚴(yán)重程度有關(guān)。為減少TU 潛在的不良反應(yīng)，達(dá)到手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行外科手術(shù)，改善異位尿道口及陰莖下彎等異常情況，解決患兒不能站立排尿的問(wèn)題，從而避免由此產(chǎn)生的心理障礙，達(dá)到了治療目的。同時(shí)外科醫(yī)生反饋術(shù)前采用TU 治療的患兒，改善了陰莖皮膚的血循環(huán)和質(zhì)地的柔軟性，為手術(shù)的成功打下了良好的基礎(chǔ)。

睪酮對(duì)身體的多個(gè)系統(tǒng)或器官有影響，包括紅細(xì)胞生成、鈣內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、骨骼礦化、脂質(zhì)代謝、糖代謝、肝功能和前列腺等。本研究使用低劑量短療程TU 治療，不論是第1療程還是第2 療程，血睪酮水平均在我院實(shí)驗(yàn)室＜8 歲男童的血睪酮正常值范圍，監(jiān)測(cè)的血常規(guī)，肝腎功能，血糖，血脂，尿酸，胰島素等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在第1 療程與第2 療程治療前后總體變化不大，均在正常范圍;第2 療程中3 例失訪和1 例退出與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)所反映的安全性無(wú)關(guān)。但考慮到樣本量不大，本研究認(rèn)為仍然需要治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)全身系統(tǒng)的指標(biāo)，特別是ECG。

總之，本研究顯示小劑量TU 能有效改善青春期前小陰莖男童陰莖外觀，家長(zhǎng)及患兒依從性高，對(duì)治療滿意。第1 療程效果更有效，68%的患兒經(jīng)第1 療程可停藥。PL ＜-4 SDS 的患兒可能需要長(zhǎng)于1 個(gè)療程的治療。治療療效與是否合并尿道下裂無(wú)關(guān)。短期小劑量TU 治療對(duì)身高和BA 的影響可以接受，但平均BA/CA ＜1，身高、BA 在正常范圍內(nèi)追趕增長(zhǎng)。

2008 年的治療DSDs 共識(shí)中指出，即使使用最先進(jìn)的分子生物學(xué)方法，早期準(zhǔn)確的病因診斷率也只有20%。目前無(wú)統(tǒng)一的診斷流程方案［17～19］。對(duì)于外生殖器異常的患兒需要提供心理幫助，本文未就心理治療方面進(jìn)行特別設(shè)計(jì)。由于TU 治療本病的基礎(chǔ)研究資料有限，本研究樣本量不大，隨診時(shí)間也不夠長(zhǎng)，有待長(zhǎng)期進(jìn)一步的觀察隨訪。

［1］Hughes IA，Houk C，Ahmed SF，et al. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child，2006，91(7):554-563

［2］Wiesemann C，Ude-Koeller S，Sinnecker GH，et al. Ethical principles and recommendations for the medical management of differences of sex development (DSD)/intersex in children and adolescents. Eur J Pediatr，2010，169(6):671-679

［3］Cai DP(蔡德培). Environmental endocrine disruptors and abnormal sexual development in children. J Clin Pediatr(臨床兒科雜志)，2008，26(12):1007-1009

［4］Nelson CP，Park JM，Wan J，et al. The increasing incidence of congenital penile anomalies in the United States. J Urol，2005，174(4 Pt 2):1573-1576

［5］Ishii T，Sasaki G，Hasegawa T，et al. Testosterone enanthate therapy is effective and independent of SRD5A2 and AR gene polymorphisms in boys with micropenis. J Urol，2004，172(1):319-324

［6］Liu J(劉杰). 雄激素替代療法的現(xiàn)在和將來(lái). Foreign Medical Sciences Section on Pharmacy(國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè))，2005，32(4):259-261

［7］Deng CK(鄧常開(kāi))，Li XL. HCG and transdermal testosterone therapy for the patients with micropenis. Chin J Pediatr Surg(中華小兒外科雜志)，2010，31(4):265-268

［8］Sharma S，Gupta DK. Gender assignment and hormonal treatment for disorders of sexual differentiation. Pediatr Surg Int，2008，24(10):1131-1135

［9］Wu XY(伍學(xué)焱)，Mao JF，Lu SY，et al. The effect of androgen replacement therapy in hypogonadal young male patients on serum lipid profile and hsCRP level. Chinese Journal of Andrology(中國(guó)男科學(xué)雜志)，2007，21(2):31-33

［10］Butler GE，Sellar RE，Walker RF，et al. Oral testosterone undecanoate in the management of delayed puberty in boys:pharmacokinetics and effects on sexual maturation and growth. J Clin Endocrinol Metab，1992，75(1):37-44

［11］K?hn FM，Schill WB. A new oral testosterone undecanoate ormulation. World J Urol，2003，21(5):311-315

［12］Feldman KW，Smith DW. Fetal phallic growth and penile standards for newborn male infants. J Pediatr，1975，86(3):395-398

［13］Calikoglu AS. Should boys with micropenis be reared as girls?J Pediatr，1999，134(5):537-538

［14］Guthrie RD，Smith DW，Graham CB. Testosterone treatment for micropenis during early childhood. J Pediatr，1973，83(2):247-252

［15］Feldman KW，Smith DW. Fetal phallic growth and penile standards for newborn male infants. J Pediatr，1975，86(3):395-398

［16］陳瑞冠. 兒科內(nèi)分泌手冊(cè). 上海:上海科學(xué)技術(shù)出版社，1994.87

［17］Grumbach MM，Hughes IA，Conte FA. Disorders of sex differentiation. In:Larsen PR，Kronenberg HM，Melmed S，Polonsky KS，eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Heidelberg，Germany:Saunders;2003:842-1002

［18］Ahmed SF，Cheng A，Dovey L，et al. Phenotypic features，androgen receptor binding，and mutational analysis in 278 clinical cases reported as androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab，2000，85(2):658-665

［19］Morel Y，Rey R，Teinturier C，et al. Aetiological diagnosis of male sex ambiguity:a collaborative study. Eur J Pediatr，2002，161(1):49-59