周 偉，趙金剛，林 晶，徐燕霞，劉 珺，趙淑娟，謝 恬

（杭州師范大學(xué)生物醫(yī)藥與健康研究中心，浙江 杭州 311121）

手性伯胺催化Biginelli反應(yīng)合成手性嘧啶酮化合物的影響因素研究

周 偉，趙金剛，林 晶，徐燕霞，劉 珺，趙淑娟，謝 恬

（杭州師范大學(xué)生物醫(yī)藥與健康研究中心，浙江 杭州 311121）

手性嘧啶酮類化合物具有重要的藥理活性應(yīng)用.采用手性伯胺與金屬鹽的復(fù)合催化體系催化Biginelli反應(yīng)，可以得到高立體選擇性的手性嘧啶酮化合物.通過對各種反應(yīng)條件的考察，結(jié)果表明，在NbCl5與QN-NH2的協(xié)同催化作用下得到較為理想的e.e.值（69%）和產(chǎn)率（74%）.

手性嘧啶酮化合物；Biginelli反應(yīng)；金屬；手性伯胺催化劑

0 引 言

1893年，意大利化學(xué)家Pietro Biginelli首次報道了由尿素或硫脲、醛和β－酮酯三組分“一鍋煮法”合成了3，4-二氫嘧啶-2（1H）-酮衍生物（DHPM），這就是著名的Biginelli反應(yīng)[1].該反應(yīng)為合成多官能團的二氫嘧啶酮（DHPM）及其衍生雜環(huán)化合物提供了一種操作便捷的合成方法[2]，因此Biginelli反應(yīng)對有機化學(xué)和藥物化學(xué)都有著深遠的意義.近年來的研究表明，DHPM及其手性衍生物具有重要的藥用價值和藥理活性，如作為鈣通道阻滯劑、抗高血壓藥、脂肪酸轉(zhuǎn)運抑制劑和有絲分裂的驅(qū)動蛋白抑制劑[3－8]，并在抗病毒、抗腫瘤、抗菌性能、殺菌和殺霉等領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用[9].

Biginelli反應(yīng)的研究引起了人們的極大重視，除了其反應(yīng)機理外，人們更多地將研究重點放在了對該反應(yīng)條件的改進以及多樣性產(chǎn)物的合成之上.各種各樣的催化劑和促進劑不斷地被應(yīng)用于此反應(yīng)中，以β－酮酸酯、芳香醛和尿素／硫脲為代表的3種反應(yīng)原料都有了很大范圍的擴展，已得到大量多官能化的DHPM衍生物.在過去的10年里，許多新的催化劑應(yīng)用于Biginelli反應(yīng)、類Biginelli反應(yīng)或DHPM及其衍生物的合成[10－11]，但大部分只得到消旋的DHPM產(chǎn)物，所以不對稱催化合成Biginelli反應(yīng)仍然是一個長期的挑戰(zhàn).臨床醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明，在大多數(shù)情況下，DHPM化合物只有一個對映體構(gòu)型是具有生物活性的，而另一構(gòu)型則對人體有損害或則沒有明顯作用[12].因此，成功制備DHPM單一構(gòu)型化合物具有非常重要的醫(yī)用價值.

由于Biginelli反應(yīng)機理的特殊性及其影響因素的多樣性，所以我們對手性伯胺催化合成DHPM過程

中各種影響因素予以考察，以期能進一步了解不對稱催化過程中不同因素對產(chǎn)物e.e.值及產(chǎn)率的影響.

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

1H NMR和13C NMR儀器為Advance（Brucker）400NMR型核磁共振儀，以CDCl3為溶劑進行測定的，并分別加入內(nèi)標(biāo)溶劑.IR譜圖通過FTIR（Nicolot 5700）分析測定.e.e.值的測定使用 Waters 2695 HPLC和2996UV檢測器，手性柱為日本大賽璐手性色譜柱.

快速柱層析選用（200～300目）硅膠.薄層色譜用F254薄層板和并在紫外線可見光下觀察.合成實驗所用試劑均為分析純等級，均從國內(nèi)公司購買或本實驗室合成，除特別說明外均直接使用.需處理溶劑按文獻方法進行干燥重蒸處理，HPLC測試所用試劑均為色譜純.

1.2 DHPM合成的與表征

將催化劑加入到含有1mmol醛、1.2mmol尿素及5mmol乙酰乙酸乙酯的1mL溶劑中進行反應(yīng)（圖1）.反應(yīng)情況通過TLC點板檢測，反應(yīng)結(jié)束后柱分離得產(chǎn)物，經(jīng)NMR及GC-MS分析得到所需DHPM產(chǎn)物，產(chǎn)物e.e.值由HPLC測得（見附圖）.

1H-NMR（400MHz，DMSO）：δ＝9.17（s，1H）；7.72（s，1H ）；7.34～7.23（m，5H）；5.14（d，J＝3.2Hz，1H）；3.98（dd，J＝6.8Hz，7.2Hz，2H）；2.25（s，3H）；1.09 （t，J＝7.2Hz，3H）；13C-NMR（100MHz，DMSO）：δ ＝170.58，157.49，157.39，153.56，150.09，133.62，132.50，131.49，104.56，64.44，59.24，59.14，23.02，22.95，19.30；HPLC （Daicel Chirapak OD-H，hexane／isopropanol＝80∶20，flow rate 0.5mL／min）：tminor＝7.47min，tmajor＝9.52min.

圖1 Biginelli反應(yīng)Fig.1 Biginelli reaction

2 結(jié)果與討論

2.1 溶劑的影響

以手性伯胺雙金屬催化體系為模板反應(yīng)，評價溶劑對Biginelli反應(yīng)的影響.如表1、圖2所示.

表1 溶劑對于Biginelli反應(yīng)的影響Tab.1 The influence of solvents in Biginelli reaction

圖2 （R，R）-Ts-DPEN結(jié)構(gòu)式Fig.2 The structure of（R，R）-Ts-DPEN

從表1可以看出，無論是產(chǎn)率還是e.e.值，Biginelli反應(yīng)存在明顯的溶劑效應(yīng).在該反應(yīng)體系中，1，4-Dioxane（表1序號1）是進行Biginelli反應(yīng)最好的溶劑，雖然產(chǎn)物e.e.值不高，并且比在PhCH3（表1序號3）中略低，但是其產(chǎn)率是最高的，遠高于在PhCH3中的產(chǎn)率.而在CH2Cl2和CH3CN中只能得到消旋產(chǎn)物.綜合以上因素，我們選擇1，4-Dioxane作為該反應(yīng)的溶劑進行下一步實驗.

2.2 金屬的影響

在此以（R，R）-Ts-DPEN為手性伯胺催化劑，以1，4-Dioxan為溶劑，考察各種金屬對該催化體系的影響（表2）.

表2 雙金屬體系中金屬對反應(yīng)的影響Tab.2 The influence of dual metal system

實驗結(jié)果表明，雙金屬體系中稀土金屬氯化物（Er、Y除外）對Biginelli反應(yīng)的影響基本一致（e.e.值為22%～40%）.但對于稀土金屬氧化物而言，差別則很大，Sm2O3可達52%e.e..于是我們以Sm2O3為金屬催化劑1，考察其他金屬的影響，但是實驗結(jié)果并不理想，有些金屬復(fù)合之后不反應(yīng)或只進行痕量反應(yīng)，e.e.值也不高并且反應(yīng)重復(fù)性不理想（表2中序號24～26）.故可推斷Nb是該反應(yīng)最好的助催化劑.

2.3 溫度的影響

基于該反應(yīng)的產(chǎn)率比較低，考慮在保證e.e.值不受影響的前提下，適當(dāng)提高反應(yīng)溫度，加快反應(yīng)速度，進一步提高產(chǎn)率，于是我們進行了表3所示的一組實驗.

實驗結(jié)果表明，隨著溫度的升高產(chǎn)率有所提高，但是產(chǎn)物的e.e.值卻急劇降低，幾乎接近消旋.這符合了不對稱合成的一般規(guī)律：隨著溫度的升高，產(chǎn)物的e.e.值下降.

表3 溫度的影響Tab.3 The influence of temperature

2.4 酸的影響

從表4實驗結(jié)果可以看出，該反應(yīng)可能經(jīng)歷了亞胺中間體的過渡態(tài)，酸能夠促進該反應(yīng)中間體的轉(zhuǎn)移，所以酸的加入將該反應(yīng)的產(chǎn)率提高到64%，但對于產(chǎn)物e.e.值則沒有明顯的影響（表4序號3）.

表4 酸的影響Tab.4 The influence of acid

2.5 雙配體中氨基酸的影響

通過研究結(jié)果得知，質(zhì)子酸能夠提高反應(yīng)產(chǎn)物收率，那么如果采用氨基酸這類帶有手性模板的質(zhì)子酸與已知反應(yīng)體系復(fù)合，是否能夠提高反應(yīng)的產(chǎn)率并且進一步提高其e.e.值呢？為此，進行了一系列實驗考察氨基酸在該體系中的作用，實驗結(jié)果如表5所示.

表5實驗結(jié)果表明，產(chǎn)物的e.e.值在21%～38%，低于（R，R）-Ts-DPEN做催化劑時產(chǎn)物的e.e.值，但是產(chǎn)率可以提高至77%（表5序號7）.由此推斷氨基酸在該反應(yīng)中體現(xiàn)出的是純粹的酸的作用，即促進中間體的轉(zhuǎn)移以提高反應(yīng)產(chǎn)率，其手性模板的效應(yīng)并沒有體現(xiàn)出來.

2.6 投料方式的影響

綜合以上實驗結(jié)果得知，NbCl5復(fù)合CeCl3是比較好的雙金屬催化劑.因此，我們研究了NbCl5與CeCl3的投料次序?qū)Ξa(chǎn)物e.e.值的影響.

表6實驗結(jié)果表明，兩種金屬分批次投料（表6序號1、2）比一次性投料（表6序號3）產(chǎn)物的e.e.值高10%.

表5 氨基酸的影響Tab.5 The influence of amino acids

表6 投料方式的影響Tab.6 The influence of feeding-composting ways

2.7 催化劑的評價

基于以上的實驗結(jié)果，進一步考察了不同的手性含氮配體（圖3）對該反應(yīng)的影響，實驗結(jié)果如表7、表8所示.

圖3 實驗所用催化劑Fig.3 The catalysts uses in the experiment

表7 催化劑的評價Tab.7 The influence of catalyst

表8 復(fù)合催化體系的評價Tab.8 The influence of catalysts

以上大量實驗結(jié)果表明，不同的催化劑對于該反應(yīng)具有不同的影響.在所使用的催化劑中，伯胺具有明顯的優(yōu)勢，能得到中等e.e.值的產(chǎn)物，而仲胺類催化劑卻基本上得到了消旋的產(chǎn)物.其中伯胺催化劑中以QN-NH2為最佳催化劑，在目前實驗中取得了最好結(jié)果，e.e.值為69%，產(chǎn)率為76%（表8序號13）.

2.8 QN-NH2體系中雙金屬的影響

表9實驗結(jié)果表明，各種金屬氧化物與QN-NH2、NbCl5復(fù)合催化該反應(yīng)時，并沒有提高產(chǎn)物的e.e.值，由此推斷，金屬氧化物與NbCl5的雙金屬復(fù)合體系的催化中心并不能活化該反應(yīng)，不能提高其立體選擇性.

2.9 QN-NH2 體系中堿的影響

表10實驗結(jié)果表明，各種胺及離子液體對于該反應(yīng)有明顯的抑制作用，無論是產(chǎn)率還是e.e.值都有明顯的降低.尤其是加入有機胺類（表10序號5～8），該反應(yīng)幾乎無法進行.

表9 QN-NH2體系中雙金屬的影響Tab.9 The influence of dual metal in QN-NH2system

表10 QN-NH2體系中堿的影響Tab.10 The influence of base in QN-NH2system

3 結(jié) 論

經(jīng)大量實驗研究表明，在手性伯胺催化Biginelli反應(yīng)合成手性嘧啶酮類化合物的研究中，QN-NH2以其獨特的結(jié)構(gòu)及官能團優(yōu)勢，得到了該體系最好的反應(yīng)結(jié)果（e.e.值為69%，產(chǎn)率為76%）.該反應(yīng)的最佳催化條件為：QN-NH2與NbCl5用量的摩爾分?jǐn)?shù)為10%和10%，在1，4-二氧六環(huán)中反應(yīng)48h.

[1]Biginelli P.Aldureides of ethylic acetoacetate and ethylic oxalacetate[J].Gaz Chim Ital，1893，23：360-416.

[2]Dondoni A，Massi A.Design and synthesis of new classes of heterocyclic c-glycoconjugates and carbon-linked sugar and heterocyclic amino acids by asymmetric multicomponent reactions（AMCRs）[J].Acc Chem Res，2006，39（7）：451-463.

[3]Aron Z D，Overman L E.The tethered Biginelli condensation in natural product synthesis[J].Chem Commun，2004（3）：253-265.

[4]Kappe C O.Recent advances in the Biginelli dihydropyrimidine synthesis.New tricks from an old dog[J].Acc Chem Res，2000，33（12）：879-888.

[5]Atwal K S，Rovnyak G C，O'Reilly B C，et al.Substituted 1，4-dihydropyrimidines.3.Synthesis of selectively functionalized 2-hetero-1，4-dihyd-ropyrimidines[J].J Org Chem，1989，54：5898-5907.

[6]Kappe C O，F(xiàn)abian W M F，Semones M A.Synthesis and reactions of Biginelli compounds.6.Conformational analysis of 4-aryl-dihydropyrimidine calcium channel modulators.A comparison of Ab initio，semiempirical and x-ray crystallographic studies[J].Tetrahedron，1997，53（8）：2803-2816.

[7]Kappe C O.Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-type－a literature survey[J].Eur J Med Chem，2000，35（12）：1043-1052.

[8]Blackburn C，Guan B，Brown J，et al.Identification and characterization of 4-aryl-3，4-dihydropyrimidin-2（1H）-ones as inhibitors of the fatty acid transporter FATP4[J].Bioorg Med Chem Lett，2006，16（13）：3504-3509.

[9]Brands M，Endermann R，Gahlmann R，et al.Dihydropyrimidinones-a new class of anti-Staphylococcal antibiotics[J].Bioorg Med Chem Lett，2003，13（2）：241-245.

[10]Jindal R，Bajaj S.Recent applications of microwaves in synthesis of bioactive heterocyclic compounds[J].Curr Org Chem，2008，12（10）：836-849.

[11]Saini A，Kumar S，Sandhu J S.Biginelli reaction[J].J Indian Chem Soc，2007，84：959-970.

[12]Kappe C O，Stadler A.The Biginelli dihydropyrimidinone synthesis[J].Org React，2004，63：1-116.

The Influencing Factors on the Synthesis of Chiral Pyrimidine Sulfo-Benzophenone Compounds Catalyzed by Chiral Primary Amine-Based Organocatalyst in Biginelli Reaction

ZHOU Wei，ZHAO Jin-gang，LIN Jing，XU Yan-xia，LIU Jun，ZHAO Shu-juan，Xie Tian
（Center for Biomedicine and Health，Hangzhou Normal University，Hangzhou 311121，China）

Chiral pyrimidine ketone compounds have important pharmacological activities and broad applications in many fields.Chiral pyrimidine sulfo-benzophenone compounds with high enantioselectivity were obtained by the Biginelli reaction，which was catalyzed by chiral primary amine and metal salt.The results show that e.e.can be up to 69%and yield can be up to 76%under the influence of synergistic catalysis of NbCl5and QN-NH2.

chiral pyrimidine sulfo-benzophenone compounds；Biginelli reaction；metal；chiral primary amine-based organocatalysts

O626.41

A

1674-232X（2012）04-0352-07

11.3969／j.issn.1674-232X.2012.04.013

2011-12-29

杭州市重大科技專門項目（20092113A03）.

周 偉（1981—），女，助理研究員，博士，主要從事不對稱催化、藥物中間體新的合成方法學(xué)研究.E-mail：ossozw＠yahoo.com.cn