彭世義 鄔 蒙

高度惡性腦膠質(zhì)瘤呈侵襲性生長(zhǎng)，以手術(shù)治療為主，術(shù)后易復(fù)發(fā)，目前臨床上常規(guī)行術(shù)后放化療以降低局部復(fù)發(fā)，改善生存。本文回顧分析本院診治的89例高度惡性腦膠質(zhì)瘤，以探求高度惡性腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后及預(yù)后影響因素，為合理治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集本院2005年4月～2011年2月接受治療的89例首次手術(shù)后并病理證實(shí)為高度惡性腦膠質(zhì)瘤的臨床資料，年齡4～71歲，中位年齡43歲，其中≥50歲32例，＜50歲57例；男性59例，女性30例；手術(shù)全切（術(shù)后影像無(wú)殘留）43例，部分切除（術(shù)后影像有殘留）46例；病理為WHOⅢ級(jí)45例，Ⅳ級(jí)44例；術(shù)前影像46例病灶侵及腦室系統(tǒng)（腦室壁受侵認(rèn)定為腦室系統(tǒng)受侵）；多發(fā)病灶10例，其中3例有2枚病灶，4例有3枚病灶，3例超過(guò)3枚病灶；單發(fā)病灶79例，其中顳葉34例，額葉28例，頂葉7例，枕葉3例，胼胝體3例，基底節(jié)區(qū)3例，小腦1例；78例接受了12～70 Gy的術(shù)后輔助放療，其中60～70 Gy有60例，50～60 Gy有8例，50 Gy以下10例；手術(shù)至放療開始的間隔時(shí)間為10天至10個(gè)月，中位時(shí)間為4周；57例術(shù)后完成了1～6周期不等的化療，其中同步放化療11例（替莫唑胺75 mg/m2，自放療開始的第一天至放療結(jié)束），同步放化療加輔助化療11例（同期為替莫唑胺，方法同前，輔助化療為替莫唑胺150～200 mg/m2，連續(xù)5天，四周重復(fù)，最多6個(gè)周期），35例為輔助化療（替莫唑胺、司莫司汀、尼莫司汀、替尼泊苷+順鉑，共1～6周期不等）。

1.2 隨訪

末次隨訪2012年5月31日，總生存時(shí)間為手術(shù)開始之日至末次隨訪時(shí)間或死亡時(shí)間；無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為手術(shù)開始之日至末次隨訪時(shí)間或首次復(fù)發(fā)時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Kaplan-Meier法計(jì)算本組患者總體生存率和無(wú)進(jìn)展生存率，采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素預(yù)后分析，采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存期和總生存率（OS）

全組生存時(shí)間4～50個(gè)月，中位生存時(shí)間為13個(gè)月，1、2、3年OS分別為70.2%、43.2%、24.7%；單因素分析顯示手術(shù)是否全切（P=0.001）、病理分級(jí)（P=0.030）、年齡（P=0.009）與OS有關(guān)，而腦室系統(tǒng)是否受侵（P=0.087）、病灶單多發(fā)（P=0.061）、性別（P=0.715）、術(shù)后放療（P=0.226）對(duì)OS均無(wú)影響；多因素分析手術(shù)切除程度、年齡是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素（圖1～3，表1～2）。

圖1 不同年齡組的總生存曲線比較Figure1 Overall survival curves in patients of different age groups

圖2 不同病理分級(jí)的總生存曲線比較Figure2 Overall survival curves in patients with various pathological grades

圖3 不同手術(shù)切除程度的總生存曲線比較Figure3 Overall survival curves in patients with resection of different extent

表1 影響OS的多因素分析Table1 Multivariate analysis of prognostic factors for OS rates in 89 high grade glioma patients

表2 影響PFS的多因素分析Table2 Multivariate analysis of prognostic factors for PFS rates in 89 high grade glioma patients

2.2 無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）

全組1、2、3年P(guān)FS分別為55.1%、36.9%、25.3%；單因素分析顯示手術(shù)是否全切（P=0.001）、腦室系統(tǒng)是否受侵（P=0.041）、術(shù)后是否放療（P=0.000）與PFS有關(guān)，而病理分級(jí)（P=0.141）、年齡（P=0.127）、病灶單多發(fā)（P=0.108）、性別（P=0.619）對(duì)PFS均無(wú)影響；多因素分析顯示手術(shù)切除程度及術(shù)后是否放療是影響PFS的獨(dú)立預(yù)后因素（圖4～6，表1～3）。

表3 影響OS及PFS的單因素分析Table3 Univariate analysis of prognostic factors affecting OS and PFS rates in 89 high grade glioma patients

圖4 術(shù)后是否放療的無(wú)進(jìn)展生存曲線比較Figure4 Progression-free survival curves in patients with or without radiotherapy after surgery

圖5 不同手術(shù)切除程度的無(wú)進(jìn)展生存曲線比較Figure5 Progression-free survival curves in patients with resection of different extent

圖6 腦室系統(tǒng)是否受侵的無(wú)進(jìn)展生存曲線比較Figure6 Progression-free survival curves in patients with or without ventriclular violation

2.3 復(fù)發(fā)部位

全組41例出現(xiàn)復(fù)發(fā)及播散，其中單純?cè)粡?fù)發(fā)27例（65.9%），單純遠(yuǎn)隔部位復(fù)發(fā)7例（17.1%），兩者同時(shí)存在有7例（17.1%），2例出現(xiàn)脊髓播散；46例有腦室系統(tǒng)受侵者，單純?cè)粡?fù)發(fā)13例（28.3%），遠(yuǎn)隔部位復(fù)發(fā)11例（23.9%）；43例無(wú)腦室系統(tǒng)受侵者，單純?cè)粡?fù)發(fā)14例（32.6%），遠(yuǎn)隔部位復(fù)發(fā)3例（7.0%，表4）。

表4 腦室系統(tǒng)是否受侵與復(fù)發(fā)部位關(guān)系 例Table4 Relationship between the location of tumor recurrence and damaged ventricle（n）

3 討論

高度惡性膠質(zhì)瘤也即2007年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤病理分類中Ⅲ～Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤，文獻(xiàn)報(bào)道多發(fā)病灶約占6.5～7.5%［1-2］，生存率較單發(fā)病灶者差，本組資料11.2%患者診斷時(shí)就表現(xiàn)為多發(fā)病灶，略高于文獻(xiàn)報(bào)道，OS劣于單發(fā)病灶，差異接近有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.061），但PFS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本組資料中多發(fā)病灶患者均接受了化療有關(guān)。本病年輕患者預(yù)后相對(duì)較好［2-5］，本組資料多因素分析提示年輕患者OS優(yōu)于年長(zhǎng)患者（P＜0.05），可能與年輕患者對(duì)各種治療有較好耐受性有關(guān)。

手術(shù)是高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的主要治療手段，可以明確病理，緩解顱高壓，減少瘤負(fù)荷，為后續(xù)放化療創(chuàng)造條件。研究顯示腫瘤的切除程度與預(yù)后密切相關(guān)，腫瘤全切的生存率明顯優(yōu)于部分切除，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［3，6-8］。國(guó)內(nèi)鄒燕梅等［9］報(bào)道手術(shù)全切者的1、3生存率分別為100.0%、78.6%，而部分切除的分別為37.8%、11.1%（P＜0.05）；本組多因素分析顯示手術(shù)是否全切，無(wú)論是OS還是PFS，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。有報(bào)道稱惡性膠質(zhì)瘤即使肉眼全切，仍可能有約1g左右腫瘤殘留，將成為日后腫瘤復(fù)發(fā)根源。術(shù)后放療能一定程度控制殘存腫瘤，目前已成標(biāo)準(zhǔn)治療［10］。本研究顯示術(shù)后放療延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，但未能改善OS，可能與本組病例多為外院手術(shù)，手術(shù)至放療間隔時(shí)間較長(zhǎng)（中位時(shí)間4周），抵消了放療益處。有文獻(xiàn)報(bào)道手術(shù)至放療開始時(shí)間，每延長(zhǎng)一周，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加8.9%，延長(zhǎng)6周，中位生存時(shí)間縮短11周［4］。文獻(xiàn)研究顯示放療劑量50～60 Gy與60～70 Gy對(duì)生存率及局部控制率相似，但明顯優(yōu)于50 Gy以下劑量組，然而進(jìn)一步提高劑量至90 Gy，也不能改善生存［11-12］。本組78例行術(shù)后放療患者，10例患者因各種原因未完成50Gy放療劑量，完成組在PFS方面優(yōu)于未完成組。放療劑量60～70 Gy組與50～60 Gy組相比，在OS及PFS方面均未顯示優(yōu)勢(shì)。

文獻(xiàn)報(bào)道［8，10，13-14］病理Ⅲ級(jí)生存率優(yōu)于Ⅳ級(jí)，本組結(jié)果顯示Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的2年OS分別為54.7%和31.0%（P=0.030），但PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。神經(jīng)解剖學(xué)結(jié)果認(rèn)為散在的腫瘤細(xì)胞一般位于臨床大體腫瘤周圍2～3 cm，且術(shù)后復(fù)發(fā)80%左右在原腫瘤周圍2 cm以內(nèi)，超過(guò)腫瘤2 cm在水腫區(qū)內(nèi)復(fù)發(fā)大約為10%，超過(guò)水腫區(qū)復(fù)發(fā)只占5%［15］。本組89例患者在隨后復(fù)查中，共觀察到41例出現(xiàn)復(fù)發(fā)及播散，單純?cè)粡?fù)發(fā)27例（占65.9%），單純遠(yuǎn)隔部位復(fù)發(fā)7例（占17.1%），兩者同時(shí)存在有7例（占17.1%）；46例有腦室系統(tǒng)受侵者，11例出現(xiàn)遠(yuǎn)隔部位復(fù)發(fā)。43例無(wú)腦室系統(tǒng)受侵者，僅3例出現(xiàn)遠(yuǎn)隔部位復(fù)發(fā)。原因可能為腦室系統(tǒng)受侵后，腫瘤細(xì)胞更易隨腦脊液循環(huán)播散。

目前高度惡性腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后仍不能令人滿意，本組資料提示手術(shù)切除程度、年齡是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素，而手術(shù)切除程度及術(shù)后是否放療是影響PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。腫瘤原位復(fù)發(fā)仍是本病復(fù)發(fā)的主要模式，腦室系統(tǒng)受侵增加了遠(yuǎn)處播散概率，因此本病還應(yīng)以手術(shù)治療為主，術(shù)中盡可能完整切除腫瘤，術(shù)后盡早輔以放化療。

1 汪 洋,盛曉芳,高 晶,等.高分級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤112例術(shù)后放、化療療效及其預(yù)后分析[J].腫瘤,2009,29(7):688-672.

2 Duncan GG,Goodman GB,Ludgate CM,et al.The treatment of adult supratentorial high grade astrocytomas[J].J Neuro Oncol,1992,13(1):63-72.

3 atalán-Uribarrena G,Bilbao-Barandica G,Pomposo-Gaztelu I,et al.Prognostic factors and survival in a prospective cohort of pa-tients with high-grade glioma treated with carmustine wafers or temozolomide on an intention-to-treat basis[J].Acta Neurochir,2012,154(2):211-222.

4 Irwin C,Hunn M,Purdie G,et al.Delay in radiotherapy shortens survival in patients with high grade glioma[J].J Neuro Oncol,2007,85(3):339-343.

5 Mohamed A,Ahmed E.Hypofractionated conformal irradiation of patients with malignant glioma[J].J Egypt Natl Cancer Insti,2012,24:139-143.

6 Dea N,Fournier-Gosselin MP,Mathieu D,et al.Does extent of resection impact survival in patients bearing glioblastoma[J].Can J Neurol Sci,2012,39(5):632-637.

7 Uehara K,Sasayama T,Miyawaki D,et al.Patterns of failure after multimodal treatments for high-grade glioma:effectiveness of MIB-1 labeling index[J].Radiat Oncol,2012,26(7):104-115.

8 Yamaguchi S,Kobayashi H,Terasaka S,et al.The impact of extent of resection and histological subtype on the outcome of adult patients with high-grade gliomas[J].Jpn J Clin Oncol,2012,42(4):270-277.

9 鄒燕梅,熊 華,于世英.惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后治療療效及預(yù)后因素分析[J].實(shí)用癌癥雜志,2009,24(2):184-187.

10 Izmalov TR,Pan'shin GA,Datsenko PV.The role of age and tumor grade in the choice of fractionation regimen in patients with?high-grade gliomas[J].Vopr Onkol,2012,58(3):374-379.

11 Lee SW,Fraass BA,Marsh LH,et al.Patterns of failure following high-dose 3-D conformal radiotherapy for high-grade astrocytomas:a quantitative dosimetric study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1999,43(1):79-88.

12 Chan JL,Lee SW,Fraass BA,et al.Survival and failure patterns of high-grade gliomas after three-dimensional conformal radiotherapy[J].J Clin Oncol,2002,20(6):1635-1642.

13 Wei T,Denice D,Jia H,et al.Conditional survival of high-grade glioma in Los Angeles County during the year 1990-2000[J].J Neuro Oncol,2012,110(1):145-152.

14 顧文棟,裴紅蕾.69例腦膠質(zhì)瘤術(shù)后三維適形放射治療臨床分析[J].中國(guó)神經(jīng)腫瘤雜志,2011,9(2):124-127.

15 Hess CF,Schaaf JC,Kortmann RD,et al.Malignant glioma:patterns of failure following individually tailored limited volume irradiation[J].Radiother Oncol,1994,30(2):146-149.