肖 宇 李鴻雁 馬力文 張照輝 梁 莉 王墨培 曹寶山

在結(jié)直腸癌患者中，肝臟是首要轉(zhuǎn)移部位，50%患者會發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，也是死亡的主要原因［1］，控制結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移或許可以延長生存期。術(shù)后輔助靜脈化療可降低Ⅲ期結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移率，提高總生存期［2］，而且一些隨機臨床試驗顯示，手術(shù)切除了肝轉(zhuǎn)移病灶的結(jié)直腸癌患者中，經(jīng)肝動脈灌注（hepatic arterial infusion，HAI）5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）或氟尿嘧啶脫氧核苷（fluorodeoxyuridine，F(xiàn)UDR）可降低肝轉(zhuǎn)移的復發(fā)率，但對總生存期無明顯影響［3］。本研究試圖通過經(jīng)肝動脈灌注聯(lián)合靜脈輔助化療減少Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，并與靜脈輔助化療對照觀察對肝轉(zhuǎn)移、無病生存期（disease-free survival，DFS）及總生存期（overall survival，OS）的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集北京大學第三醫(yī)院2002年1月至2006年3月間，21例術(shù)后病理證實為Ⅲ期的結(jié)直腸癌患者進行了肝動脈泵灌注聯(lián)合靜脈輔助化療，以此為治療組。同期21例術(shù)后進行常規(guī)靜脈輔助化療的Ⅲ期結(jié)直癌患者作為對照組。根據(jù)AJCC第7版TNM分期標準，2組患者的基本情況無統(tǒng)計學差異（表1）。全部患者生活質(zhì)量ECOG（eastern cooperative oncology group）評分0～1分，肝腎功能及血常規(guī)正常。

表1 Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療中治療組與對照組的一般資料比較Table1 Comparison of the clinical data in patients undergoing adjuvant chemotherapy after surgery of stageⅢcolorectal cancer between the two groups

1.2 治療方法

結(jié)直腸癌根治術(shù)后病理分期為Ⅲ期的患者接受治療，于術(shù)后2～4周內(nèi)行經(jīng)肝動脈置管術(shù)，以Seldinger法行經(jīng)皮經(jīng)股動脈穿刺，以彈簧圈栓塞胃十二指腸動脈（以防止術(shù)后導管端移位于肝總動脈或胃十二指腸動脈導致藥物胃十二指腸分流），將導管置于肝固有動脈內(nèi)并與化療藥盒相連，再將化療藥盒埋置于右下腹皮下，術(shù)后5～7d傷口局部水腫消退后經(jīng)皮于藥盒留置彎針給予化療，21例患者置管順利。化療方案為草酸鉑（oxaliplatin，OXA）聯(lián)合FUDR：OXA 130 mg/m2靜脈輸注 d1，F(xiàn)UDR 500 mg/d 肝動脈灌注d1～5，3周重復，計劃共6個周期。

對照組21例患者術(shù)后3～5周開始靜脈輔助化療，應用OXA聯(lián)合亞葉酸鈣（calcium folinate，CF）/5-FU 靜 脈 輸 注 ：OXA 130mg/m2d1，CF 200 mg/5-FU475mg/m2d1～5，3周重復共6個周期。

1.3 療效評價

主要觀察終點為肝轉(zhuǎn)移率及DFS（DFS定義為無轉(zhuǎn)移復發(fā)及第二原發(fā)腫瘤），次要終點為OS及用藥安全性。

毒副反應評價：化療毒副反應按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性反應分度標準判定，分為0～Ⅳ度。

隨訪：3年內(nèi)每3個月隨訪1次，3～5年間半年隨訪1次，以后每年至少隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括體檢、實驗室檢查及影像檢查。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗。應用Kaplan-Meier方法進行生存分析，對比分析應用Log-Rank時序檢驗，P值為雙側(cè)檢驗結(jié)果，P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 化療完成情況及毒副反應

治療組中19例患者完成6個周期化療，1例因肝功異常僅化療5個周期，1例化療2個周期后因術(shù)后腸粘連導致腸梗阻停止化療。對照組中20例完成6個周期化療，1例化療4個周期后因肝轉(zhuǎn)移停止輔助化療。

化療不良反應多為Ⅰ～Ⅱ度，可耐受，不需要降低藥物劑量（表2）。

表2 化療不良反應Table2 Toxicity and complications after chemotherapy

細胞減少、惡心嘔吐、感覺神經(jīng)障礙，少數(shù)患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度便秘、腹瀉、口腔潰瘍及胃炎，在治療或化療停止后可自行恢復，兩組之間的差異無統(tǒng)計學意義。治療組中1例患者出現(xiàn)Ⅳ度肝功異常，停止化療，治療1個月好轉(zhuǎn)。1例患者用藥完成后出現(xiàn)胃潰瘍，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。

2.2 復發(fā)轉(zhuǎn)移情況

主要首發(fā)轉(zhuǎn)移部位為肝和肺，其次為腹腔轉(zhuǎn)移、局部復發(fā)及盆腔轉(zhuǎn)移。復發(fā)轉(zhuǎn)移的中位時間為18.7個月（4～70個月）。治療組較對照組肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低（9.5%vs.28.6%，P=0.109），而肺轉(zhuǎn)移率略高（28.6%vs.14.3%，P=0.256）。治療組1例患者術(shù)后106個月發(fā)現(xiàn)原發(fā)肺癌，1例患者術(shù)后56個月發(fā)現(xiàn)原發(fā)膀胱癌。對照組1例患者術(shù)后47個月因心肌梗塞死亡。2組之間的首發(fā)轉(zhuǎn)移部位比率并無統(tǒng)計學差異。

表3 治療組與對照組不同首發(fā)轉(zhuǎn)移部位Table3 Various primary sites of metastasis in the treatment and control groups

2.3 生存情況

截至2012年1月，中位隨訪65個月（9～119個月），治療組出現(xiàn)14例DFS事件，13例死亡，對照組出現(xiàn)12例DFS事件，11例死亡。治療組與對照組的中位DFS分別為43個月，37個月，5年無病生存率分別為38.1%，42.9%，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.671，圖1）。治療組與對照組的中位OS分別為71個月，49個月，5年生存率分別為47.9%，45.0%，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.784，圖2）。

圖1 治療組與對照組的無病生存期Figuer1 Comparison in disease free survival between the treatment group and the control group

圖2 治療組與對照組的總生存期Figuer2 Comparison in overall survival time between the treatment group and the control group

3 討論

Ⅱ～Ⅲ期的結(jié)直腸癌患者中，肝臟轉(zhuǎn)移占到術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移部位的83%，是最易轉(zhuǎn)移的器官，也是影響DFS及OS的主要因素［4］。一些旨在預防結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的臨床試驗做了研究。一項隨機臨床試驗將316位Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌患者分為手術(shù)聯(lián)合持續(xù)肝動脈灌注5-FU 3周治療組及單純手術(shù)組，中位隨訪59個月，Ⅲ期結(jié)腸癌患者中出現(xiàn)生存差異，肝動脈灌注組肝轉(zhuǎn)移率明顯下降（RR=0.38，P=0.000 5），死亡風險降低（RR=0.37，P=0.000 9），化療副反應較輕［5］。提示預防性肝動脈灌注化療藥物可降低肝轉(zhuǎn)移率，但該臨床試驗的對照組未行輔助化療，不能判斷局部化療與全身靜脈化療的優(yōu)劣。Xu等［4］將222例Ⅱ～Ⅲ期結(jié)直腸癌患者隨機分為術(shù)前7d給予肝動脈及原發(fā)腫瘤動脈灌注FUDR及OAX組和直接手術(shù)組，2組術(shù)后均給予標準FOLF OX4方案靜脈輔助化療。中位隨訪35個月，只在Ⅲ期結(jié)直腸患者中發(fā)現(xiàn)生存獲益，前者明顯降低了肝轉(zhuǎn)移率（RR=0.73，P=0.02）及死亡率（RR=0.51，P=0.009）。提示對于Ⅲ期結(jié)直腸癌，在進行術(shù)后輔助化療的前提下，術(shù)前給予肝動脈及腫瘤動脈局部灌注化療可能降低及延遲肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，提高總生存率。

CF/5-FU聯(lián)合OXA已成為Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后的標準輔助化療方案［6］，F(xiàn)UDR是5-FU的衍生物，半衰期短，肝臟首過效應90%，適于肝動脈局部給藥，可提高肝轉(zhuǎn)移癌局部控制率［7-8］。本研究治療組靜脈應用OXA，肝動脈灌注FUDR，旨在兼顧局部控制及全身治療。

本文中治療組與對照組相比，肝轉(zhuǎn)移率有所降低（9.5%∶28.6%，P=0.109），考慮因病例較少，其結(jié)果無統(tǒng)計學意義，但也提示Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后肝動脈灌注化療可能會降低肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。另外也可以看到，治療組肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高（28.6%vs.14.3%，P=0.256），考慮由于FUDR肝動脈灌注，藥量集中在局部，靜脈只應用QXA，較靜脈聯(lián)合化療對肝以外轉(zhuǎn)移部位的控制較差，這與一些臨床試驗觀察到的局部治療組肝外轉(zhuǎn)移較多的結(jié)果類似［9］。

本研究中兩組間DFS及OS并無統(tǒng)計學差異，既往比較結(jié)直腸癌術(shù)后局部聯(lián)合靜脈系統(tǒng)輔助化療與單用系統(tǒng)輔助化療的報道很少，Nordlinger等［2］報道了Ⅱ～Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后給予經(jīng)腹膜或肝門靜脈局部化療聯(lián)合靜脈輔助化療與單用靜脈輔助化療的比較結(jié)果，中位隨訪6.8年，發(fā)現(xiàn)加用腹膜或門靜脈局部化療并無DFS及OS的優(yōu)勢。一些對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的研究顯示，肝動脈化療與靜脈系統(tǒng)化療相比，可增加肝轉(zhuǎn)移病灶的緩解率，但未轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢［9］。這些臨床試驗多為早期（2006年以前）氟尿嘧啶類藥物的單藥觀察，試驗設計各不相同，對于進展期結(jié)直腸癌術(shù)后肝動脈輔助化療療效尚缺乏足夠證據(jù)。

本研究中21例患者肝動脈置管順利，未出現(xiàn)藥盒脫落或?qū)Ч芏氯F(xiàn)象，治療完成后將導管取出，未出現(xiàn)動脈血栓?；煾狈磻酁棰瘛蚨妊准毎麥p少及消化道反應，表現(xiàn)為便秘、腹瀉、口腔潰瘍等，經(jīng)治療可有效控制，未導致藥物減量。OXA導致的速發(fā)型感覺神經(jīng)障礙，在2組均多見（71.4%vs.76.2%），此為劑量限制性毒性，停藥后好轉(zhuǎn)，19.0%患者（8/42）出現(xiàn)遲發(fā)性感覺神經(jīng)障礙，與我科此前報道相似［10］。治療組中1例患者出現(xiàn)Ⅳ度肝功異常，導致停藥，患者排除病毒感染等原因，考慮藥物性肝損害，?；熕幬锖笾委?個月肝功正常。1例患者化療完成后出現(xiàn)胃潰瘍，考慮經(jīng)肝動脈化療時藥物進入胃十二指腸動脈所致，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)。文獻報道，藥物性肝炎、膽管硬化及胃十二指腸潰瘍或炎癥是導致停止肝動脈灌注給藥的主要原因［9］。本研究中除1例因藥物性肝炎導致停藥外，其余藥物副反應未導致治療中斷或延遲，且程度較輕，經(jīng)治療可控制。

綜上所述，Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后給予經(jīng)肝動脈聯(lián)合靜脈系統(tǒng)化療可能會降低肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，但可能由于全身用藥量較少，肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率略高，與靜脈化療相比，未看到DFS及OS的優(yōu)勢，總體副反應較輕，可耐受。尚需要大樣本及合理設計給藥方案的臨床試驗觀察肝動脈輔助化療的療效。

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10 王墨培,馬力文,張淑蘭,等.含草酸鉑化療方案治療大腸癌神經(jīng)毒性的臨床研究[J].腫瘤防治雜志,2004,11(2):168-170.