張文琴 馬競 馬端

（1.上海市閔行區(qū)婦幼保健院，上海201102；2.深圳市寶安婦幼保健院，廣東 深圳518133；3.復(fù)旦大學(xué)出生缺陷研究中心，上海200032）

子癇前期（preeclampsia，PE）是最嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥之一，全球大約有850萬孕婦為PE患者，發(fā)病率為3%～8%［1］。PE會引起約18%孕婦死亡和多達(dá)40%胎兒死亡［1］。目前，PE仍然缺乏安全有效的治療方法以及可靠的早期診斷或預(yù)測手段。

PE曾被稱為“理論疾病”，早在3000年前的古埃及就有學(xué)者將它描述為與妊娠相關(guān)的疾病。該病的進(jìn)展包括2個(gè)階段，第一階段的主要特征為胎盤的形成發(fā)生改變［1］：在胎盤的形成過程中，絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮螺旋狀動脈肌層不足，胎兒血流供給受限，從而導(dǎo)致有四分之一的PE患者發(fā)生胎兒宮內(nèi)生長受限（IUGR），氧化應(yīng)激進(jìn)一步加劇胎盤局部缺血，引起血流灌注不足、炎癥、細(xì)胞凋亡和結(jié)構(gòu)損傷［2-4］；第二階段出現(xiàn)多系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，如在孕20周之后出現(xiàn)高血壓和蛋白尿，隨著病程的進(jìn)展，部分患者都發(fā)生腦部血管痙攣和腦水腫，嚴(yán)重者發(fā)生癲癇，稱之為子癇。

過去10年中，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)在PE的臨床研究中得到應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)了一些與PE相關(guān)的腎功能、胎盤、血管內(nèi)皮細(xì)胞、代謝、氧化應(yīng)激、溶血和炎癥標(biāo)記物，且大多數(shù)可在母血中檢測到，因此可以作為預(yù)測和診斷PE的候選標(biāo)記物。

母體的一些臨床特征也是PE的高危因素，其中最重要的是種族、年齡、分娩狀態(tài)、多胎妊娠和PE病史。除此之外，部分系統(tǒng)疾病也會增加罹患PE的風(fēng)險(xiǎn)，如肥胖、糖尿病、原發(fā)性高血壓、腎病、抗磷脂綜合征和特定的自身免疫性疾病。然而，這些因素單獨(dú)或者聯(lián)合都不能完全預(yù)測PE，它們的聯(lián)合預(yù)測準(zhǔn)確率只有30%［5］，幾乎沒有一個(gè)生化標(biāo)記物可以單獨(dú)預(yù)測和（或）診斷PE，且同時(shí)具備特異性和敏感性。若在運(yùn)算法則中加入臨床指標(biāo)，如多普勒超聲和臨床風(fēng)險(xiǎn)因子，可以在保證較低假陽性率的基礎(chǔ)上增加預(yù)測率。本綜述將按照妊娠早、中、晚期順序描述最有希望來預(yù)測和診斷PE的生化標(biāo)記物。

1 預(yù)測性生化標(biāo)記物

PAPP-A、PLGF和 HbF／A1M 聯(lián)合是孕早期最有潛力的預(yù)測性生化標(biāo)記物。

1.1 妊娠相關(guān)蛋白A（PAPP-A） PAPP-A是胎盤合成的糖蛋白。在整個(gè)妊娠期間，它在母體血漿中的濃度不斷增加。胎兒染色體正常時(shí)，孕期PAPP-A水平減低會增加PE和IUGR的患病風(fēng)險(xiǎn)，以及胎兒為小于胎齡兒（SGA）和早產(chǎn)的可能性［6，7］。

盡管PAPP-A是公認(rèn)的預(yù)測和診斷PE的生化標(biāo)記物，但獨(dú)立的預(yù)測率只有10%～20%［8，9］。如果聯(lián)合多普勒超聲，它就是一個(gè)強(qiáng)大預(yù)測生化標(biāo)記物，在假陽性率5%時(shí)的預(yù)測率可以達(dá)到70%［10］。

1.2 胎兒血紅蛋白（HbF）和α1-微球蛋白（A1M）PE患者胎盤組織中HbF mRNA水平增加，胎盤血流中也有游離的HbF蛋白［11］。血紅蛋白能夠損壞和分裂細(xì)胞膜，抑制一氧化氮（NO）活性，使血管收縮。最近發(fā)現(xiàn)A1M可以限制和降解血紅蛋白，具有游離基清除劑的特性［12］。血紅蛋白、血紅素和ROS可以上調(diào)A1M在肝臟和胎盤細(xì)胞中的表達(dá)［13］。

關(guān)于母體血清／血漿中HbF和A1M的濃度作為PE預(yù)測性和診斷性的標(biāo)記物在小樣本單中心研究中取得良好結(jié)果［2，14］。對96名孕婦的研究顯示，最終出現(xiàn)PE的患者其血清中HbF和A1M濃度在孕10～16周顯著增高，假陽性率為5%時(shí)的預(yù)測率是69%，最高的預(yù)測率為90%，但此時(shí)的假陽性率為23%［2］。血漿中HbF和成人血紅蛋白（HbA）的濃度與PE孕婦的血壓也是顯著相關(guān)的，但仍需要大樣本和多中心研究的驗(yàn)證［14］。

1.3 胎盤蛋白13（PP13） PP13由滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生，是凝集素家族的一員，參與了胎盤的形成。正常妊娠過程中，血清PP13的濃度隨孕周的增加而增加。研究顯示孕早期PP13濃度的減低與PE的發(fā)生有關(guān)［14，15］。PP13作為獨(dú)立的生化標(biāo)記物，在假陽性率為5%～10%時(shí)，預(yù)測率分別為37.5%和69%。如果聯(lián)合多普勒超聲搏動指數(shù)（PI），假陽性率為10%時(shí)的預(yù)測率上升到71%［15］。

PP13也可與PAPP-A一起作為篩查標(biāo)記物。Stamatopoulou等［16］研究了499名孕婦（其中47名PE患者），分析妊高征患者和懷有SGA胎兒的孕婦在孕11～13+6周PP13和PAPP-A的變化，最終得出的結(jié)論是PAPP-A顯著降低，但有趣的是PP13的水平在病例與對照組之間沒有變化。

1.4 可溶性血管內(nèi)皮因子-1（sFlt-1）和可溶性內(nèi)皮糖蛋白（sEng） 與正常妊娠的孕婦相比，PE患者血漿中sFlt-1和sEng均升高［17］。sFlt-1的升高發(fā)生在臨床癥狀出現(xiàn)之前，在一定程度上與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，注入高水平的sFlt-1和sEng可導(dǎo)致蛋白尿、高血壓和HELLP綜合征。

作為孕早期PE篩查標(biāo)記物，與多普勒超聲（PI）和胎盤生長因子（PLGF）聯(lián)合，假陽性率為5%時(shí)，對早發(fā)PE的預(yù)測率達(dá)到77.8%，ROC曲線的AUC為0.95［18］。

1.5 胎盤生長因子（PLGF）與sFlt-1 PLGF／sFlt-1的比值對PE的預(yù)測具有一定的潛力［19］，且可進(jìn)行全自動快速檢測［20］。Verlohren 等［20］的一項(xiàng)多中心合作研究顯示，在整個(gè)妊娠過程中對351名孕婦（其中71名PE患者）持續(xù)測定PLGF／sFlt-1比值，當(dāng)假陽性率為5%時(shí)，所有類型PE的檢測率為82%。對于早發(fā)PE，假陽性率為3%時(shí)的檢測率為89%。PLGF作為一個(gè)獨(dú)立的生化標(biāo)記物，在孕早期的后期當(dāng)假陽性率為5%時(shí)，對早發(fā)PE的預(yù)測率為53.5%，假陽性率為10%時(shí)，預(yù)測率為65%［5］。

1.6 代謝組學(xué) 代謝組學(xué)（metabonomics）是對生物體內(nèi)所有代謝物進(jìn)行定量分析，尋找代謝物與生理病理變化的相對關(guān)系。Thilaganathan B等［21］選擇最終發(fā)展為PE和正常妊娠的孕婦各60名，發(fā)現(xiàn)PE患者在孕早期有45種代謝產(chǎn)物發(fā)生了顯著改變。以14種代謝產(chǎn)物建立的預(yù)測模型其ROC曲線的AUC為0.94。無論是早發(fā)抑或遲發(fā)PE，當(dāng)假陽性率為10%時(shí)，該模型的預(yù)測率為73%～77%。有意思的是，40種增多的代謝產(chǎn)物中有3種為血紅蛋白代謝產(chǎn)物。

1.7 胱抑素C 胱抑素C是一種廣泛應(yīng)用于臨床的蛋白酶抑制劑，可以用來評價(jià)腎小球?yàn)V過率，是腎功能的敏感標(biāo)記物。PE患者血漿中的胱抑素C水平升高，是PE可靠的診斷標(biāo)記物。引起胱抑素C水平增加的可能原因?yàn)槟I功能受損和（或）胎盤合成增多。最近有人提出胱抑素C可以作為孕早期PE的預(yù)測標(biāo)記物［22］。然而，由于胱抑素C較低的篩查效率，所以它不能作為一個(gè)獨(dú)立的標(biāo)記物用于臨床，但可以與其他的標(biāo)記物聯(lián)合使用。

1.8 其他的生化標(biāo)記物 隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的發(fā)展，有潛力的生化標(biāo)記物數(shù)量不斷增加。理想的生化標(biāo)記物應(yīng)該對PE的發(fā)病起到提示作用。值得注意的是母血中游離的mRNA［23］和miRNA［24］，這2種類型的RNA均可在母體循環(huán)中出現(xiàn)，且在胎盤中表達(dá)，在預(yù)測妊娠結(jié)局方面顯示了一定的潛能，有待深入研究。

2 新的運(yùn)算法則

由于缺乏特異性和敏感性兼?zhèn)涞纳瘶?biāo)記物，所以要建立一種數(shù)字模型，聯(lián)合其他的因素來預(yù)測PE。Akolekar等［5］對33 602名孕11～13+6周的孕婦進(jìn)行研究，將母體特征、PI和平均動脈壓（MAP）聯(lián)合血清中PAPP-A、PLGF、PP13、抑制素-A、活化素-A、sEng、正五聚蛋白-3和P-選擇素水平。當(dāng)假陽性率為10%時(shí)，對早發(fā)型、中間型、遲發(fā)型的預(yù)測率分別為91%、79.4%和60.9%（將分娩發(fā)生在34～36+6周的PE定義為中間型PE）。Wortelboer等［25］以孕早期生化標(biāo)記物PAPP-A、β-hCG、PLGF、纖溶酶和人解整合素樣金屬蛋白酶（ADAM12）建立了一個(gè)模型。在假陽性為5%時(shí)，該模型對所有PE的預(yù)測率只有44%。另外一個(gè)孕早期模型是Audibert等［26］建立的，它是基于母體特征、PI和生化標(biāo)記物PAPP-A、抑制素-A、PP13、ADAM12、游離β-hCG和PLGF。在一個(gè)大群體（n=893）研究中，該模型在假陽性率為10%時(shí)，對早發(fā)PE的預(yù)測率為100%。值得注意的是PP13、ADAM12的水平?jīng)]有提高預(yù)測率。在Odibo等［27］最近發(fā)表的一項(xiàng)對450名患者的研究中，把母體特征與血清中PAPP-A、PP13和PI聯(lián)合預(yù)測孕早期PE，發(fā)現(xiàn)假陽性率為5%時(shí)的預(yù)測率為68%。但該研究發(fā)現(xiàn)PI的測定并沒有提高預(yù)測率。

3 結(jié)論與展望

理想的預(yù)測PE生化標(biāo)記物應(yīng)具備以下特征：

①在病原學(xué)中起主要作用且具備特異性。

②出現(xiàn)的時(shí)間早或在臨床癥狀發(fā)生之前出現(xiàn)。在妊娠早期可以檢測到的胎盤因子可能是預(yù)測PE合適的候選生化標(biāo)記物。

③在母血或尿液中容易測量，且成本低。

④具有高敏感性和高特異性。

⑤與PE的嚴(yán)重程度相關(guān)。

⑥在正常妊娠中檢測不到或者表達(dá)水平很低。

⑦胎盤一旦娩出后就消失，所以胎盤因子是最優(yōu)選擇。

用有效的診斷標(biāo)記物對孕婦進(jìn)行PE±IUGR篩查可以減少不必要的痛苦和減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［28］。在西方國家，出生缺陷和疾病的早期篩查已經(jīng)是常規(guī)檢查項(xiàng)目，聯(lián)合超聲和生化標(biāo)記物對唐氏綜合征的篩查就是一個(gè)很好的例子，目前正是確定開展PE篩查的適宜時(shí)機(jī)［29］。

對預(yù)測和診斷PE的新因子，我們不應(yīng)該把它們作為競爭性的生化標(biāo)記物來獨(dú)立考察，而是對每一個(gè)新因子都應(yīng)該重視，因?yàn)樗鼈兌伎赡苁顷U明PE病原學(xué)的重要因素。通過對這些生化標(biāo)記物的研究，可為制定經(jīng)濟(jì)、高效的PE早期篩查方案提供依據(jù)，從而減少孕婦和胎兒的患病率。

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