王剛，楊波

近年來，糖尿病發(fā)病率逐年增高趨勢，最新數(shù)據(jù)顯示，截至2012年中國糖尿病患者已達9240萬，而糖尿病前期患者高達1.48億，防控形勢十分嚴峻[1]。最常見和嚴重的糖尿病并發(fā)癥是結(jié)締組織的過度積累（病理纖維化）[2,3]。有人認為心肌間質(zhì)纖維化可能是糖尿病心肌病變的特征性病理改變[4]。糖尿病心肌病是一種特異性心肌病，也是糖尿病心肌病發(fā)展的終末階段[5,6]。本文對糖尿病心肌纖維化的發(fā)病機制及干預措施作如下綜述。

1 糖尿病心肌纖維化的發(fā)病機制

1.1高血糖高血糖癥被認為是糖尿病心肌病的關鍵始動因素。高血糖持續(xù)時間和心肌纖維化的嚴重程度呈正相關[7]。高血糖通過加劇葡萄糖氧化和活性氧（ROS）在線粒體生成導致氧化應激增加，加劇DNA損傷從而加速細胞凋亡[8]。高血糖和高胰島素血癥通過心臟成纖維細胞刺激轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）的過度表達，導致纖維組織沉積和細胞外基質(zhì)的合成[9]。

1.2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在心肌纖維化的過程中發(fā)揮重要作用。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮是該系統(tǒng)的兩種效應分子，前者通過血管緊張素受體介導刺激心肌成纖維細胞合成膠原，后者可通過Ⅰ型甾體類激素受體刺激成纖維細胞，致膠原合成增加，導致心肌細胞壞死和纖維化[10]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）催化AngⅠ轉(zhuǎn)換成AngⅡ，后者與其受體結(jié)合后能產(chǎn)生強大的縮血管作用，AngⅡ調(diào)節(jié)致纖維化因子轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）和內(nèi)皮素（ET-1）及細胞外基質(zhì)（ECM）表達，促進了心肌肥厚和纖維化[11]，使心室壁的順應性降低，導致心室收縮及舒張功能不全。糖尿病大鼠研究表明，心肌局部血管緊張素水平增加，會使煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）氧化酶活性增加，ROS產(chǎn)生隨之增加，引起心肌氧化損傷，加速心肌細胞和內(nèi)皮細胞凋亡和壞死，導致心肌纖維化[12，13]。

1.3晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）AGEs是指蛋白質(zhì)、核酸或脂質(zhì)等與大分子物質(zhì)的氨基在不需酶參與條件下，自發(fā)地與葡萄糖或其它還原糖的醛基或酮基反應所生成的穩(wěn)定的共價加成物，糖尿病患者長期高血糖導致AGEs在體內(nèi)過多蓄積，加重細胞內(nèi)氧化應激從而導致細胞損傷[14]，被認為促進了動脈和心肌變硬、內(nèi)皮功能障礙、動脈粥樣硬化斑塊的形成，增加了糖尿病患者細胞外蛋白（如膠原蛋白和彈性蛋白），AGEs交聯(lián)積累[15]，促進心肌纖維化。

1.4細胞外基質(zhì)（ECM）糖尿病可以誘導ECM的產(chǎn)生。已有證據(jù)表明ECM的改變與糖尿病心肌病的結(jié)構特征相關[16]。ECM的形態(tài)學紊亂直接關系到心臟功能的下降。廣泛的心肌細胞壞死和收縮纖維被結(jié)締組織取代都會導致心臟功能減低。即使輕微高血糖的糖尿病患者也可能出現(xiàn)心肌細胞肥大和心肌間質(zhì)纖維化[16]。

1.5細胞因子異常生長因子，如轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、TNF-α（腫瘤壞死因子-α）在糖尿病心肌纖維化的發(fā)病機制中扮演著重要角色。

1.5.1 TGF-β1 TGF-β1參與了心肌纖維化發(fā)生的早期過程。大量研究證實TGF-β1可能是各種內(nèi)源性和外源性刺激引起正常組織纖維化發(fā)生的主要細胞因子[17]。TGF-β1參與體內(nèi)形態(tài)發(fā)生、組織發(fā)育、基因表達及修復過程，高血糖、高胰島素血癥及胰島素抵抗等代謝紊亂均可刺激TGF-β1分泌。2型糖尿病大鼠左心室TGF-β1受體表達明顯增加，可刺激膠原合成，并增加AngⅡ致纖維化作用。

1.5.2 CTGF 正常情況下，體內(nèi)的CTGF表達很低或無表達。在1型和2型糖尿病模型的實驗中，心臟CTGF mRNA水平表達顯著增加[18]。心肌CTGF mRNA水平增加與心肌纖維化相關[19]。與TGF-β1相比，CTGF在生理狀態(tài)下表達水平很低，作用范圍也主要局限于結(jié)締組織，具有特異性促纖維化作用。

1.5.3 VEGF 作為在生理和病理生理條件下新血管形成的主要介導物質(zhì)，VEGF在血管形成過程中扮有重要角色[20]。糖尿病患者的ECM在組織中過度沉積使供氧減少，導致組織缺氧。VEGF表達下調(diào)可使ECM重塑的修復減弱[21]。目前研究表明，糖尿病小鼠心臟的VEGF表達下調(diào)，而纖維化因子（如TGF-β1，CTGF，collagen-1）表達上調(diào)。

1.5.4 TNF-α 心肌組織TNF-α在糖尿病患者體內(nèi)表達明顯增加，研究顯示其參與了糖尿病心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展。TNF-α可誘導原癌基因c-myc和c-fos mRNA表達，引起心肌間質(zhì)膠原纖維堆積、膠原蛋白沉著和間質(zhì)纖維化，導致心肌重構。

1.6 ET-1 ET最早由日本學者Yanagisawa等從豬主動脈內(nèi)皮細胞上清液中分離出來。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了三種內(nèi)皮素，分別為ET-1、ET-2和ET-3。其中ET-1是對心血管起主要作用的物質(zhì)。同時也是迄今所知最強的縮血管物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病動物模型和糖尿病患者中血漿ET-1含量水平均升高[22]，而糖尿病心肌纖維化也與內(nèi)皮素系統(tǒng)激活有關[23]。

2 治療干預措施

糖尿病心肌纖維化主要發(fā)生在糖尿病心肌病晚期，早期主要表現(xiàn)為心肌細胞功能異常和心肌肥大[24]。積極干預能夠有效減緩糖尿病心肌病的進展，推遲心肌纖維化的發(fā)生，降低糖尿病心血管發(fā)病率和死亡率。

2.1控制血糖血糖控制不佳可導致心血管病死亡率增加，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平每增加1%，心血管死亡率增加11%，因此控制血糖是糖尿病心肌病的一項基本治療措施。節(jié)制飲食和體育鍛煉不僅可提高胰島素敏感性，而且是一種有效預防因肥胖加重心肌功能異常的輔助措施，同時還應給予患者包括胰島素在內(nèi)的降糖藥物，使血糖迅速得到控制。研究顯示糖尿病心肌病患者，經(jīng)一年嚴格的血糖控制，心力衰竭發(fā)生率可下降29%[25]。

2.2血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）與血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑ARB ACEI可擴張冠狀動脈，改善小血管功能，抑制心肌纖維化、減緩心肌重構，是心力衰竭治療的基石，ARB抗心臟抗纖維化的作用與ACEI相似。國外研究發(fā)現(xiàn)ACEI和（或）ARB，治療能降低糖尿病大鼠血漿TGF-β1水平[26]。

2.3他汀類藥物國外研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對RAAS系統(tǒng)的影響具有多效性，能夠同時減少致纖維化因子TGF-β1和ET-1以及ECM的表達和分泌。研究顯示瑞舒伐他汀可以降低TGF-β1的表達，減少ECM的主要成分膠原蛋白的合成，從而抑制糖尿病心肌病大鼠的心肌纖維化，阻礙糖尿病心肌纖維化的進展[27,28]。

2.4內(nèi)皮素受體拮抗劑以波生坦為代表的ET受體拮抗劑可用于肺動脈高壓患者的臨床治療。目前的研究表明，波生坦可抑制內(nèi)皮素，減少TGF-β1、CTGF和膠原蛋白Ⅰ的表達，并提高VEGF的表達。這可能為糖尿病心肌纖維化提供一個有前景的治療策略。

觸發(fā)糖尿病心肌纖維化的確切分子機制尚未闡明，使疾病的治療成為一項艱巨的任務。研究糖尿病心肌纖維化的相關機制，對于探尋糖尿病心肌纖維化的治療靶點，預防和延續(xù)糖尿病心肌病具有重要意義。

[1]Yang W,Lu J,Weng J,et al. Prevalence of diabetes among men and women,China[J]. N Engl J Med,2010,362(12):1090-101.

[2]Ernande L,Derumeaux G. Diabetic cardiomyopathy: myth or reality[J]?Arch Cardiovasc Dis,2012,105(4):218-25.

[3]Samuel CS,Hewitson TD,Zhang Y,et al. Relaxin Ameliorates Fibrosis in Experimental Diabetic Cardiomyopathy[J]. Endocrinology,2008,149(7):3286-93.

[4]Asbun J,Villarreal FJ. The pathogenesis of myocardial fibrosis in the setting of diabetic cardiomyopathy[J]. J Am Coll Cardiol,2006,47(4):693-700.

[5]GalderisiM. Diastolic dysfunction and diabetic cardiomyopathy,evaluatio n by Doppler echocardiography[J].J Am Coll Cardiol,2006,48B:1548-51.

[6]Resl M,Hulsmann M,Pacher R,et al. Heart failure in diabetes[J].Wien Med Wochenschr,2009,159(5-6):134-40.

[7]Tarquini R,Lazzeri C,Pala L,et al. The diabetic cardiomyopathy[J].Acta Diabetol,2011,48(3):173-81.

[8]Giacco F,Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications[J].Circ Res,2010,107(9):1058-70.

[9]Mizushige K,Yao L,Noma T,et al. Alteration in left ventricular diastolic filling and accumulation of myocardial collagen at insulinresistant prediabetic stage of a type II diabetic rat model[J].Circulation, 2000,101(8):899-907.

[10]Aneja A,Tang WH,Bansilal S,et al. Diabetic cardiomyopathy: insights into pathogenesis, diagnostic challenges, and therapeutic options[J].Am J Med,2008,121(9):748-57.

[11]Copaja Soto M,Valenzuela R,Saldana A,et al. Early expression of monocyte chemoattractant protein-1 correlates with the onset of isoproterenol-induced cardiac fibrosis in rats with distinct angiotensin-converting enzyme polymorphism[J].J Renin Angiotensin Aldosterone Syst,2008,9(3):154-62.

[12]Zhou G,LiX,Hein DW,et al. Metallothione in suppresses angiotensin-II induced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase activation ,nitrosative stress apoptosis and pathological remodeling in the diabetic heart[J]. J Am Coll Cardiol,2008,52B:655-66.

[13]田國平,羅劍,程紅,等.原發(fā)性高血壓伴肥胖患者血漿RAAS激素水平和CYP11B2－344C/T基因多態(tài)性的相關性[J].中國動脈硬化雜志,2013,21(11):1038-42

[14]Zieman SJ,Kass DA. Advanced glycation endproduct crosslinking in the cardiovascular system: potential therapeutic target for cardiovascular disease[J]. Drugs,2004,64(5):459-70.

[15]Susic D,Varagic J,Ahn J,Frohlich ED. Collagen cross-link breakers:a beginning of a new era in the treatment of cardiovascular changes associated with aging, diabetes, and hypertension[J]. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord,2004,4(1):97-101.

[16]Yang B,Li M,Shi ZG,et al. Bosentan ameliorates the expression of fibrotic related growth factors and collagen-1 in diabetic mice[J].Anadolu Kardiyol Derg,2012,12(8):621-7.

[17]敖翔. CTGF在心血管疾病中的研究進展[J]. 國外醫(yī)學生理病理科學與臨床分冊,2003,23(5):466.

[18]Roestenberg P,van Nieuwenhoven FA,Joles JA,et al. Temporal expression profile and distribution pattern indicate a role of connective tissue growth factor (CTGF/CCN-2)in diabetic nephropathy in mice[J]. Am J Physiol Renal Physiol,2006,290(6):F1344-54.

[19]張良勝. 糖尿病心肌病的發(fā)病機制與診斷治療[J]. 西南軍醫(yī),2012,14(2):325-7.

[20]Tekin D,Dursun AD,Bastug M,et al. The effects of acute and intermittent hypoxia on the expressions of HIF-1α and VEGF in the left and right ventricles of the rabbit heart[J].Anadolu Kardiyol Derg,2011,11(5):379-85.

[21]Majumdar P,Chen S,George B,et al. Leptin and endothelin-1 mediated increased extracellular matrix protein production and cardiomyocyte hypertrophy in diabetic heart disease[J]. Diabetes Metab Res Rev,2009,25(5):452-63.

[22]Gogg S,Smith U,Jansson PA. Increased MAPK activation and impaired insulin signaling in subcutaneous microvascular endothelial cells in type 2 diabetes: the role of endothelin-1[J].Diabetes,2009,58(10):2238-45.

[23]Jesmin S,Hattori Y,Maeda S,et al. Subdepressor dose of benidipine ameliorates diabetic cardiac remodeling accompanied by normalization of upregulated endothelin system in rats[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2006,290(5):H2146-54.

[24]Christine Jellis,Jeremy Wright,Dominic Kennedy,et al. Association of Imaging Markers of Myocardial Fibrosis With Metabolic and Functional Disturbances in Early Diabetic Cardiomyopathy[J].Circ Cardiovasc Imaging,2011,4(6):693-702

[25]Cerghizan A,Bala C,Nita C,et al. Practical aspeels of the control of cardiovascular risk in type 2 diabetes and the metabolic syndrome[J].Exp Clin Cardiol,2007,12(2):83-6.

[26]Erman A,Veksler S,Gafter U,et al. Renin-angiotensin system blockade prevents the increase in plasma transforming growth factor beta-1, and reduces proteinuria and kidney hypertrophy in the streptozotocin-diabetic rat[J]. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst,2004,5(3):146-51.

[27]Go AS,Lee WY,Yang J,et al. Statin therapy and risks for death and hospitalization in chronic heart failure[J]. JAMA,2006,296(17):2105-11.

[28]Gandhi S,Srinivasan B,Akarte AS. Aliskiren improves insulin resistance and ameliorates diabetic renal vascular complications in STZ-induced diabetic rats[J]. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst,2013,14(1):3-13.