蘇位賢，尹詠梅，于安壽

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定性斑塊破裂引起血栓形成而導(dǎo)致的心臟急性嚴(yán)重缺血綜合征。按2002年美國(guó)ACC／AHA有關(guān)ACS的治療指南［1］。根據(jù)心電圖有無(wú)ST段持續(xù)抬高，可將ACS分為ST段抬高和非ST段抬高兩大類，前者主要為ST段抬高心肌梗死（STEMI：大多為 Q－MI，少數(shù)為 N－QMI）；后者包括不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）和非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI，大多為N－QMI，少數(shù)為 Q－MI）及猝死型冠心病。

1 ACS病理基礎(chǔ)

ACS主要由于斑塊破裂加血小板黏附聚集血栓形成［2］。內(nèi)皮細(xì)胞受損及內(nèi)皮下黏附因子和血小板黏附激活，以血小板為主的附壁性白色血栓形成，出現(xiàn)NSTEMI和UAP；血栓在短期內(nèi)有紅細(xì)胞及纖維蛋白參與形成腔內(nèi)完全閉塞性紅色血栓如STEMI。不管是完全閉塞性血栓還是非完全閉塞性血栓，ACS的共同病理機(jī)制即冠狀動(dòng)脈硬化斑塊破裂，血小板黏附聚集血栓形成，并導(dǎo)致病變血管不同程度的阻塞［3］。造成冠脈完全性閉塞和不完全性閉塞均可出現(xiàn)致命性心律失常和猝死。

1.1 斑塊破裂內(nèi)因 ①斑塊內(nèi)脂質(zhì)核小，平滑肌細(xì)胞多，炎癥細(xì)胞少，斑塊纖維帽厚，則斑塊不易破裂（穩(wěn)定性斑塊）。反之，斑塊易破裂（不穩(wěn)定性斑塊、易損斑塊）。②斑塊內(nèi)炎癥活化程度，表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、單核細(xì)胞等浸潤(rùn)程度，浸潤(rùn)程度越明顯，炎癥活化程度越高，斑塊越易破裂。

1.2 斑塊破裂的外因 ①斑塊破裂后血栓形成的類型與ACS的類型密切相關(guān)。②斑塊損傷程度，斑塊破裂大小，累及血管內(nèi)皮下基質(zhì)中膠原組織誘導(dǎo)血小板聚集，產(chǎn)生非常強(qiáng)的促凝因素，迅速形成閉塞性血栓。③斑塊破裂后，大量膽固醇溢出進(jìn)入外周循環(huán)，膽固醇是強(qiáng)血管收縮劑和強(qiáng)血小板聚集誘導(dǎo)劑。④斑塊表面粗糙程度，表面越粗糙越易吸引血小板黏附聚集。⑤血栓形成和血栓溶解之間的平衡。即凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)兩者的平衡。

1.3 造成體內(nèi)高凝狀態(tài) 先天性：纖維蛋白原基因異常；Ⅶ因子（穩(wěn)定因子）基因異常；纖溶酶原激活物抑制劑－1（PAI－1）基因異常。后天性：大量吸煙易致高凝狀態(tài)；高三酰甘油血癥（HTG）破壞纖溶系統(tǒng)形成高凝狀態(tài)。在造成體內(nèi)高凝狀態(tài)時(shí)，斑塊破裂，極易形成閉塞性血栓。

2 ACS的實(shí)驗(yàn)室表達(dá)

2.1 ACS心肌壞死標(biāo)志物 肌酸激酶（creatine kinase，CK）及其同工酶（CK－MB）；肌紅蛋白（myoglobin，MG）、心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTn）和單核細(xì)胞血小板凝聚物（monocyteplatelet aggregates，MPA）。心肌肌鈣蛋白（cTn）是心肌細(xì)胞特異性蛋白，一般在血液中含量極低，幾乎測(cè)不到。心肌損傷cTn釋放入血液。在心肌損傷時(shí)敏感性和特異性很高，是心肌損傷的特異性標(biāo)志物，尤其是對(duì)微小心肌損傷（MMD）的檢查有特殊的臨床價(jià)值。在UAP和急性心肌梗死（AMI）的應(yīng)用意義有所不同。對(duì)UAP而言，cTn并不是診斷指標(biāo)，只是應(yīng)用于危險(xiǎn)分層。cTn陰性并不能否定UAP，只是高危的可能性較小。UAP的診斷主要靠臨床表現(xiàn)及發(fā)作時(shí)心電圖ST－T的動(dòng)態(tài)改變，即發(fā)作時(shí)ST段明顯降低或抬高，此時(shí)cTn陽(yáng)性意味著該患者已發(fā)生心肌損傷（MMD），有發(fā)生AMI、猝死的可能。因此，cTn對(duì)UAP和NSTEMI、微小局灶型AMI、再發(fā)性AMI的鑒別診斷有極大的幫助。MG，此標(biāo)志物來(lái)自骨骼肌及心肌，并非心肌的特異標(biāo)志物，故特異性差，但陽(yáng)性出現(xiàn)早。MG陰性除外AMI的價(jià)值大，若在2h內(nèi)不成倍增高，或3h內(nèi)還陰性，就可除外AMI。cTn包括cTnT和cTnI，特異性高，但出現(xiàn)陽(yáng)性稍晚，4h～12h開始升高，但持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可達(dá)2周左右，所以8 h～12h內(nèi)需再?gòu)?fù)查。臨床上常將MG和cTn兩者結(jié)合作出早期診斷［4，5］。但CK－MB和cTn標(biāo)志物至少在心肌損傷4h后才在外周血流中出現(xiàn)，而且這些標(biāo)志物不能反映導(dǎo)致心肌壞死的病理生理過程，如冠狀動(dòng)脈斑塊的侵蝕和破裂，白細(xì)胞和血小板的激活及冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成。MPA的測(cè)量可以反映冠脈內(nèi)斑塊破裂引起的血小板激活，所以可以作為斑塊不穩(wěn)定性標(biāo)志物，而且MPA出現(xiàn)陽(yáng)性早于心肌壞死的常規(guī)標(biāo)志物（CK－MB、cTn），提示 MPA可作為AMI的早期標(biāo)志物［6］。

2.2 心肌缺血性指標(biāo) 缺血修飾白蛋白（ischemia modified albumin，IMA），斑塊破裂開始心肌缺血出現(xiàn)最早，敏感性高，用于cTn陰性，心電圖正常者，IMA作為監(jiān)測(cè)ACS有無(wú)早期心肌缺血［7，8］。然后再進(jìn)一步做有關(guān)檢查。

2.3 心功能監(jiān)測(cè)指標(biāo) B型腦鈉肽（BNP）由23個(gè)氨基酸分子組成的多肽，存在于心肌細(xì)胞內(nèi)，反映心功能、血液動(dòng)力學(xué)障礙和心臟負(fù)荷增加時(shí)，則BNP分泌增高。

2.4 監(jiān)測(cè)ACS預(yù)后風(fēng)險(xiǎn) 白細(xì)胞過氧化物酶又稱髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO），由白細(xì)胞分泌的過氧化物酶參與多種血栓形成和氧化過程。尤其對(duì)于cTnI＜0.01μg／L而MPO增高者是ACS獨(dú)立危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)。MPO不但參與炎癥反應(yīng)，激活MMP釋放，還在LDL氧化過程中可能起主導(dǎo)作用，通過 MPO途徑使LDL成為氧化型LDL（ox－LDL），ox－LDL在動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。所以MPO是反映冠狀循環(huán)AS斑塊局部炎癥的較好指標(biāo)。MPO促使基質(zhì)蛋白破壞，使斑塊纖維帽變脆變薄，導(dǎo)致斑塊破裂［9－11］。

2.5 ACS與炎癥細(xì)胞因子 炎癥細(xì)胞標(biāo)志物，炎癥細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、單核細(xì)胞等，這些細(xì)胞被激活后，分泌出以下這些炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素－6（IL－6）、腫瘤壞死因子α（TNF－α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、超敏 C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）及 CD40配體［12－15］。尤其是 hs－CRP 作為ACS獨(dú)立危險(xiǎn)因素來(lái)監(jiān)測(cè)。若是cTnT、cTnI和hs－CRP均增高，則風(fēng)險(xiǎn)更大［16，17］。

2.6 炎癥細(xì)胞與AS血栓形成 炎癥是誘發(fā)斑塊破裂的主要原因之一。在不穩(wěn)定性斑塊局部有大量中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)以及炎癥細(xì)胞的表達(dá)，巨噬細(xì)胞能誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡，分泌各種基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）；T淋巴細(xì)胞通過分泌TNF－α直接抑制平滑肌細(xì)胞合成膠原蛋白，并刺激巨噬細(xì)胞表達(dá)MMP，可見巨噬細(xì)胞在AS發(fā)病中起關(guān)鍵作用。降解和破壞基質(zhì)蛋白，破壞基質(zhì)膠原纖維和膠原蛋白，使斑塊纖維帽變脆變薄，促使易損斑塊破裂［18］。由此可見，炎癥細(xì)胞是造成易損斑塊破裂的病理基礎(chǔ)。當(dāng)血小板因斑塊突然破裂而被激活時(shí)，CD40L（血栓前體）從血小板內(nèi)釋放，CD40L可通過CD40受體與循環(huán)中各種細(xì)胞，包括中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞以及可引起組織因子釋放的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合而啟動(dòng)凝血連鎖反應(yīng)。激活的血小板可釋放很多炎癥介質(zhì)，其中CD40L介于炎癥反應(yīng)和血栓形成之間，可激活MMP釋放，并與AS斑塊破裂有關(guān)?？寡“逅幬镉锌赡芡ㄟ^抑制CD40配體來(lái)影響AS的進(jìn)程［19］。

2.7 冠狀動(dòng)脈造影（CAG）早期CAG臨床可預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈狹窄部位、狹窄程度和范圍，是單支血管病變還是多支血管病變，對(duì)血運(yùn)重建有直接關(guān)系。

3 ACS的危險(xiǎn)分層

低危：臨床可見新發(fā)生心絞痛或兩周內(nèi)心絞痛加重，心電圖正?；驘o(wú)變化，cTnT正常，高度冠心病可能。中危：臨床可見休息時(shí)心絞痛持續(xù)超過20min，可控制或服用硝酸酯類藥可緩解，心電圖示ST段壓低，T波倒置大于0.2mV和／或病理性Q波，cTnT＞0.01μg／L，但＜0.1μg／L，既往有心肌梗死、卒中，年齡＞70歲。高危：臨床可見持續(xù)不緩解心絞痛大于20min，進(jìn)行性心絞痛達(dá)48h不緩解。伴血流動(dòng)力學(xué)異常，新發(fā)生心臟雜音提示有室間隔穿孔或二尖瓣返流，室性奔馬律，心功能不全。肺水腫，肺部啰音，心電圖ST段降低＞0.05mV或病理性Q波，或新出現(xiàn)完全性左束支傳導(dǎo)阻滯（CLBBB），嚴(yán)重心律失常（多發(fā)及多源性室早、持續(xù)性室速等），cTnT＞0.1μg／L，年齡＞75歲。由于UAP斑塊病變不穩(wěn)定，因而臨床征象也不穩(wěn)定，包括惡化勞累型心絞痛和較重的初發(fā)勞累型心絞痛，如果得不到及時(shí)診治，會(huì)加重病情發(fā)展，導(dǎo)致AMI，甚至冠心病猝死。

4 ACS的治療

ACS治療包括藥物治療、血運(yùn)重建術(shù)和冠脈搭橋術(shù)（CABG）。藥物治療指抗栓治療，包括抗血小板和抗凝血酶治療。

4.1 血運(yùn)重建術(shù) AMI再灌注治療的最佳時(shí)間是發(fā)病后1 h～3h，為急性早期再灌注治療，對(duì)心肌梗死相關(guān)血管（IRA）再通和挽救心肌細(xì)胞壞死有益。尤其是對(duì)STEMI的治療關(guān)鍵是早期完全和持續(xù)地開通梗死相關(guān)動(dòng)脈。因此，目前具備條件的醫(yī)院開展急診經(jīng)皮冠脈介入（PCI）治療AMI的效果和安全性已獲肯定。它可以迅速開通肇事血管，減少梗死面積，最大限度地挽救瀕危心肌，改善左室功能，有助頓抑心肌的恢復(fù)，防止左室重構(gòu)，改善患者預(yù)后及生存率，已成為目前治療STEMI的首選方法。對(duì)于ST段持續(xù)降低和新發(fā)生的CLBBB，應(yīng)及早行PCI治療。對(duì)于高危UAP、NSTEMI患者亦應(yīng)早期進(jìn)行介入治療［20］。對(duì)于富含血栓的冠脈病變，包括斑塊多處損傷、破爛、撕裂、扭曲的冠脈，以及遠(yuǎn)端微小血管病變、微血栓形成、堵塞導(dǎo)致微血管功能障礙和心肌灌注不足，應(yīng)早期行CABG，不宜進(jìn)行PCI。

4.2 血小板聚集誘導(dǎo)劑與抗血小板藥物作用機(jī)制 ①血栓素A2（TXA2）：血小板內(nèi)花生四烯酸通過環(huán)氧化酶2（COX－2）轉(zhuǎn)化TXA2。阿司匹林是COX－2抑制劑，使其活性部分發(fā)生乙?；?，從而阻斷花生四烯酸通過COX－2途徑轉(zhuǎn)化為TXA2，達(dá)到抗血

小板聚集和抗血栓形成。②二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集。氯吡格雷（波立維）是第二代血小板抑制劑，該藥經(jīng)肝臟代謝成為活性形式后，選擇性抑制血小板表面ADP受體，從而干擾ADP介導(dǎo)的血小板活性，阻斷其聚集作用。③替羅非班、阿昔單抗等是血小板糖蛋白（GP）Ⅱb／Ⅲɑ受體拮抗劑。為第三代血小板抑制劑，其特異性是抑制血小板表面的纖維蛋白原受體。其后者是血小板聚集的最終共同通道［21，22］。因?yàn)橹饕钄嘌“褰K抑制環(huán)節(jié)，所以不管是通過TXA2誘導(dǎo)的還是ADP誘導(dǎo)的還是凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集都應(yīng)該是有效的。起到阻止血小板之間，血小板與纖維蛋白原的結(jié)合，是抗血小板聚集作用較強(qiáng)的一類藥物。④凝血酶，可激活血小板，誘發(fā)血小板聚集。

4.3 體內(nèi)凝血反應(yīng)過程與抗凝血酶制劑 傳統(tǒng)的凝血途徑分內(nèi)源性和外源性：①內(nèi)源性凝血反應(yīng)。首先啟動(dòng)Ⅻ因子（接觸因子），激活至Ⅹ因子的激活過程。當(dāng)血管壁發(fā)生損傷后，血管內(nèi)皮下組織細(xì)胞暴露，帶負(fù)電荷的內(nèi)皮下膠原纖維激活Ⅻ因子，再分別激活Ⅺ因子、Ⅸ因子，最后激活Ⅹ因子。②外源性凝血反應(yīng)。是從Ⅲ因子（組織因子）激活至Ⅹ因子的激活過程。內(nèi)皮組織損傷后，暴露的Ⅲ因子立即與Ⅶ因子（穩(wěn)定因子）結(jié)合并激活，再激活Ⅹ因子。不管是內(nèi)源性還是外源性最終均可激活Ⅹ因子?；罨蘑蜃邮且粋€(gè)非常重要的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可使凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，凝血酶又是纖維蛋白原的催化劑，纖維蛋白原在凝血酶作用下轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。在整個(gè)凝血瀑布反應(yīng)中關(guān)鍵的兩個(gè)凝血因子是活化的Ⅹ因子和凝血酶，如果把這兩個(gè)關(guān)鍵的凝血因子（Ⅹɑ、Ⅱɑ）阻斷，就達(dá)到抗栓治療的目的。在抗活化的Ⅹ因子途徑中血小板起到非常重要的作用，血小板被激活后，分別參與Ⅺ、Ⅻ、Ⅹ因子的激活，由于血小板活化后引起和加速內(nèi)源性凝血反應(yīng)的誘發(fā)，所以臨床上非常強(qiáng)調(diào)抗血小板治療，而且把抗血小板治療作為抗栓治療的第一防線，這就是抗血小板和抗凝血酶治療的原理所在。而且只要把活化的Ⅹ因子阻斷，外源性凝血途徑就不需要用藥（如華法林）?？鼓钢委煟褐饕ㄆ胀ǜ嗡兀║FH）、低分子肝素（LMWH）和水蛭素等。LMWH抗Ⅹɑ因子比UFH強(qiáng)2倍～4倍，但抗Ⅱɑ因子則LMWH弱于UFH，然而抗Ⅹɑ因子環(huán)節(jié)比抗Ⅱɑ因子環(huán)節(jié)更重要，所以目前臨床LMWH取代UFH。

4.4 新一代抗凝血酶制劑 磺達(dá)肝葵鈉（安卓）是人工合成戊多糖，抑制Ⅹ因子活化為Ⅹɑ因子，是全球第一個(gè)Ⅹɑ因子間接抑制劑，半衰期比LMWH長(zhǎng)，起效快，作用持久，對(duì)肝臟無(wú)毒性，無(wú)血小板減少癥（HIT），對(duì)骨質(zhì)代謝無(wú)影響，對(duì)老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。用法劑量：2.5mg／d，皮下注射。另外戊聚糖鈉（戊糖）是一種新的選擇性Ⅹɑ因子抑制劑。

4.5 應(yīng)用LMWH劑量問題 一定按公斤體重（kg）計(jì)算給予足量，劑量不到位無(wú)效。統(tǒng)一按Ⅹɑ因子活性國(guó)際單位給予LMWH，建議按100U／kg，12h1次靜脈泵入。常用LMWH以克賽、速避凝、法安明。LMWH在ACS急性期治療為3d～7 d，至少48h。超過7d為延長(zhǎng)期治療，療效不增加，反而出血并發(fā)癥增加［23］?？辜t、白血栓治療就是抗血小板加抗凝血酶治療（阿司匹林＋波立維＋LMWH）。

4.6 抗栓治療 抗血小板治療：?jiǎn)斡冒⑺酒チ?.3g／d應(yīng)用3 d～5d后改為75mg／d～150mg／d，維持治療。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，后者劑量首次0.3g，后改為75mg／d，9個(gè)月～12個(gè)月?？鼓钢委煟篖MWH靜脈泵入（劑量計(jì)算部分同前）。

4.7 抗感染治療 他汀類藥物，能改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而減少黏附因子表達(dá)，減少斑塊內(nèi)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而減少M(fèi)MP，穩(wěn)定斑塊。此外他汀類還能抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)組織因子，抑制血小板聚集。

AMI急診入院，即刻服波立維0.6g。擇期PCI者，術(shù)前6 h給負(fù)荷量波立維0.6g。PCI術(shù)后應(yīng)用阿司匹林0.3g／d，1個(gè)月后再減量75mg／d～150mg／d，加波立維0.3g～0.6g（首次），后改為75mg／d，用9個(gè)月～12個(gè)月。PCI置入支架，單支阿司匹林＋波立維（劑量同上）3個(gè)月～6個(gè)月；多支9個(gè)月～12個(gè)月。目前在廣泛應(yīng)用阿司匹林＋波立維＋LMWH的情況下，GPⅡb／Ⅲɑ受體拮抗劑，除高危及PCI者外，一般不作常規(guī)用藥。靜脈溶栓問題：行PCI者一般不主張進(jìn)行溶栓治療。如CAG后不能行PCI，需等待做CABG術(shù)，就必須停用一切抗血小板藥物，在等待過程中，只有選用LMWH法安明抗凝血酶治療（7d～30d均可）。抗栓治療是ACS的主要治療手段，但必須重視因抗栓治療而誘發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)，識(shí)別高危人群。

近年來(lái)，有關(guān)ACS病理基礎(chǔ)和發(fā)病機(jī)制既重視血管腔，更關(guān)注的是血管壁病變。以血栓形成為主的不穩(wěn)定性斑塊破裂，激活血小板黏附聚集，血管內(nèi)皮損傷，斑塊內(nèi)炎癥細(xì)胞因子參與并促發(fā)斑塊破裂。指導(dǎo)臨床和科研以抗栓治療和血運(yùn)重建術(shù)為中心，提高患者預(yù)后。臨床實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)學(xué)是一個(gè)高度實(shí)踐的科學(xué)。因此也證實(shí)ACS的理論是正確的，是循證醫(yī)學(xué)的典范。

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