陳文明

●述 評

EHA 2013傳遞多發(fā)性骨髓瘤治療新理念

陳文明

6月13～16日，2013年歐洲血液病學(xué)會（EHA）年會在瑞典斯德哥爾摩舉行。大會對包括多發(fā)性骨髓瘤（MM）在內(nèi)的多種血液系統(tǒng)疾病進(jìn)行了深入介紹和討論。本文就本屆年會在初治和復(fù)發(fā)/難治MM方面的進(jìn)展加以摘述，以期對臨床醫(yī)師有所啟發(fā)。

1 初治MM患者的治療進(jìn)展

1.1 初治適合移植患者用藥 近幾年來移植前誘導(dǎo)性化療受到廣泛關(guān)注。在本屆年會上，一項(xiàng)包含4項(xiàng)隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究的薈萃分析（n=1 572）顯示，含硼替佐米方案誘導(dǎo)和自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）后的反應(yīng)率顯著高于不含硼替佐米組。硼替佐米誘導(dǎo)方案組無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）顯著延長。含硼替佐米組的白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及貧血等不良反應(yīng)與不含硼替佐米組相比更少，表明與不含硼替佐米方案相比，含硼替佐米方案治療患者具有更明顯的生存優(yōu)勢和更深的緩解，含硼替佐米方案是適合于移植患者的更佳誘導(dǎo)治療選擇。

ASCT后的鞏固治療可提高緩解質(zhì)量。前瞻性Ⅲ期研究GIMEMA對474例新診斷適合移植的MM患者在進(jìn)行雙次ASCT前，分別接受3個療程的硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（VTD方案，n=236）或沙利度胺+地塞米松（TD方案，n=238）誘導(dǎo)治療，移植后接受2個周期為期35天的VTD方案或TD方案的鞏固治療。之后2個治療組均接受地塞米松維持治療。結(jié)果顯示，VTD鞏固方案可改善高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常患者的PFS，而TD鞏固方案則不能改善細(xì)胞遺傳學(xué)異?；颊叩腜FS。

另一項(xiàng)NMSG 15/05研究更直接明確了硼替佐米在移植鞏固治療中的作用。該項(xiàng)Ⅲ期研究今年4月發(fā)表于《血液》[月lood 2013，121（23）：4 647]雜志。該項(xiàng)研究的403例患者中，370例患者ASCT后隨機(jī)分為硼替佐米鞏固治療組（n=187）和觀察組（n=183）。硼替佐米給藥方案為1.3mg/m2靜脈注射（IV），共2個療程3周方案（第1、4、8、11天）+4個療程4周方案（第1、8、15天）。結(jié)果顯示，硼替佐米治療組的部分緩解（PR）到≥非常好的部分緩解（VGPR）率為57%，患者療效進(jìn)一步提高。中位PFS在硼替佐米治療組為27個月，而觀察組為20個月（P=0.05），表明硼替佐米單藥鞏固治療也可顯著延長患者PFS。

ASCT后維持治療對生存的作用還不確定。6項(xiàng)沙利度胺維持治療的研究結(jié)果顯示，使用沙利度胺維持治療后患者PFS有顯著改善，但患者 OS則不確定或更壞。與安慰劑組相比，來那度胺維持治療（IFM2005-02和CALG月100104）對PFS及至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）有獲益，但OS結(jié)果不一致，使用來那度胺維持后有增加繼發(fā)第二腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。兩項(xiàng)硼替佐米維持治療臨床研究（HOVON 65 MM/GMMG-HD4、PETHEMA/GEM）表明，硼替佐米維持治療可使患者PFS明顯獲益。GEM05/ MENOS 65研究共入組＜65歲新診斷有癥狀的MM患者共266例，患者在行ASCT后隨機(jī)分為干擾素組、沙利度胺組和沙利度胺+硼替佐米（VT）組。結(jié)果顯示，VT組維持治療后的緩解程度明顯優(yōu)于前兩組，同時(shí)VT維持治療可顯著改善患者PFS（P=0.0009），但三組間OS無顯著差異（P=0.47）。需注意的是，在進(jìn)行維持治療時(shí)須警惕第二原發(fā)腫瘤（SPM）的發(fā)生，來那度胺維持治療中顯著增加SPM的發(fā)生率，在馬法蘭+來那度胺治療中更為明顯，馬法蘭+地塞米松聯(lián)合方案也使SPM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，硼替佐米維持治療并未增加SPM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 初治不適合移植患者用藥 初治不適合移植的患者常見于老年人，對于老年患者的治療要充分考慮患者間的個體差異，對合并癥、虛弱程度等情況進(jìn)行評估非常重要。新近4項(xiàng)隨機(jī)對照研究的薈萃分析顯示，年齡和器官功能損害是顯著影響OS的因素，新藥可改善老年患者的生存期。

Ⅲ期研究GIMEMA共入組＞65歲初治骨髓瘤患者511例（中位年齡71歲），治療采用硼替佐米+馬法蘭+潑尼松+沙利度胺（VMPT方案）-VT及硼替佐米+馬法蘭+潑尼松（VMP方案），結(jié)果顯示5年OS率在VMPT-VT組為61%，VMP組為51%。此外，硼替佐米皮下應(yīng)用治療年齡＞75歲初治MM患者的研究也在進(jìn)行中。在老年患者的治療中，要根據(jù)生物學(xué)年齡/虛弱程度、合并癥選擇治療方案，必要時(shí)進(jìn)行劑量及方案調(diào)整。

2 復(fù)發(fā)/難治MM患者的治療進(jìn)展

骨髓瘤是一種異質(zhì)性疾病，在其復(fù)發(fā)時(shí)可呈多種狀態(tài)，如無癥狀性復(fù)發(fā)、癥狀性復(fù)發(fā)、髓外復(fù)發(fā)以及漿細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)等。無癥狀的復(fù)發(fā)疾病進(jìn)展緩慢、低腫瘤負(fù)荷，患者一般狀態(tài)好，此類患者可先不治療，等待觀察?？焖佟Y狀性的復(fù)發(fā)則具有疾病快速進(jìn)展、高腫瘤負(fù)荷、器官受累、細(xì)胞遺傳學(xué)高危以及患者一般情況差等特點(diǎn)，此類患者應(yīng)積極治療。

2.1 硼替佐米二線治療復(fù)發(fā)MM有效 一項(xiàng)來自荷蘭的Ⅳ期注冊臨床研究評價(jià)了硼替佐米用于二線（A組）和二線以上（月組）復(fù)發(fā)/難治MM患者的療效和安全性。該研究共入組患者342例，其中A組106例，月組233例，兩組患者在基線特征，包括年齡、性別、風(fēng)險(xiǎn)級別等基本平衡。結(jié)果顯示，A組客觀緩解率（ORR）顯著高于月組（61%對46%，P＜0.05），且PFS也顯著長于月組（P=0.0318），提示首次復(fù)發(fā)應(yīng)用硼替佐米比二線以上復(fù)發(fā)應(yīng)用硼替佐米更能改善患者ORR和PFS。

對于ASCT后復(fù)發(fā)的MM患者，硼替佐米治療也顯示出較好療效。一項(xiàng)國際、多中心、隨機(jī)對照Ⅲ期MMVAR/IFM 2005-04研究比較了VTD及TD方案在挽救治療中的療效。該研究共納入269例既往曾接受過至少1次ASCF的患者，或復(fù)發(fā)后需要接受挽救治療的患者，將其隨機(jī)分入試驗(yàn)組和對照組（VTD或TD）進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，ASCT后復(fù)發(fā)患者接受VTD挽救治療的完全緩解（CR）率+接近CR（nCR）率為45%（P=0.001），ORR為86%（P=0.014），顯著優(yōu)于TD組。TTP在VTD組和TD組分別為19.5個月和13.8個月（P=0.001）。2.2 應(yīng)用硼替佐米復(fù)發(fā)后再治療亦有明顯療效 對于新藥治療后復(fù)發(fā)再治療的問題，Ⅲ期研究MM-009、010結(jié)果分析顯示，既往使用沙利度胺后復(fù)發(fā)患者后續(xù)接受來那度胺挽救治療其ORR、TTP與未曾接受沙利度胺治療組相比明顯下降；同時(shí)也對PFS產(chǎn)生顯著負(fù)面影響（P=0.02）。研究表明，來那度胺再治療的ORR為20%～54%，但尚需更多研究驗(yàn)證其有效性和安全性。

一項(xiàng)薈萃分析納入23項(xiàng)研究（n=1 051），包括硼替佐米±地塞米松方案4項(xiàng)研究以及硼替佐米+其他聯(lián)合方案19項(xiàng)研究，再治療患者包括對硼替佐米耐藥和不耐藥的患者。結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)患者接受硼替佐米再治療總反應(yīng)率57%，復(fù)發(fā)后OS為19.7個月，即使既往對硼替佐米耐藥，也有可能治療有效。因此，對于復(fù)發(fā)/難治MM患者，應(yīng)采用含硼替佐米的不同組合以提高治療反應(yīng)率。

決定復(fù)發(fā)/難治MM治療方案選擇的相關(guān)因素包括疾病因素，如上次治療的緩解質(zhì)量及緩解持續(xù)時(shí)間、疾病的侵襲性等；患者因素，如既往治療產(chǎn)生的相關(guān)毒性、患者其他影響預(yù)后的因素等；藥物因素，如治療方案的有效率以及治療的耐受性和臨床療效。

3 小結(jié)

EHA會議是重要的血液病學(xué)會議之一，今年的EHA年會傳遞了有關(guān)MM治療的新理念，優(yōu)化了新藥治療策略，指出硼替佐米在MM治療中的重要地位，進(jìn)一步優(yōu)化硼替佐米在MM治療中的策略、用藥方案仍是研究者需要探索的熱點(diǎn)問題。

（本文轉(zhuǎn)載自《中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2013年7月25日第39卷29期總第1364期第B10版）

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