朱海波 徐小玉 王玲

肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一,也是癌癥死亡的主要原因[1].肺癌預(yù)后差,中位生存期不到1年,肺癌患者的5年生存率僅16%.傳統(tǒng)化療對晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的療效已進(jìn)入平臺(tái)期[2],近年來以(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變?yōu)榘悬c(diǎn)的靶向治療藥物(包括吉非替尼與厄洛替尼)對特定基因亞型的NSCLC患者有明顯的治療效果[3,4].EML4-ALK[5]、ROS1[6]是新發(fā)現(xiàn)的NSCLC驅(qū)動(dòng)基因,crizotinib是EML4-ALK、間葉細(xì)胞表皮生長因子(mesenchymal epithelial growth factor, c-Met)、肝細(xì)胞生長因子受體(hepatocyte growth factor receptor, HGFR)激酶的選擇性抑制劑[7],已在臨床研究中取得了較好的療效.

1 作用機(jī)制

Crizotinib是一種口服的ALK與c-Met酪氨酸激酶ATP競爭性抑制劑[7].分子式:C21H22Cl2FN5O.化學(xué)式:(R)-3-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine[8].在NSCLC中,染色體2p上的染色體倒置形成了異常的EML4-ALK融合基因.因此,ALK酪氨酸激酶通過異常活化下游磷脂酰肌醇3激酶一蛋白激酶B信號(hào)傳導(dǎo)通路,引起腫瘤細(xì)胞生長、增殖、抗凋亡[9-11].當(dāng)ALK激酶活性被抑制,能從EML4-ALK NSCLC細(xì)胞系和小鼠模型中觀察到腫瘤細(xì)胞凋亡以及腫瘤收縮[12].Crizotinib通過劑量依賴的方式抑制ALK與c-Met激酶磷酸化,從而抑制細(xì)胞增殖[7,13].

2 藥代動(dòng)力學(xué)

一項(xiàng)由167例受試者參與的I期臨床研究對crizotinib藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了評價(jià)[14].結(jié)果顯示:單次口服給藥,血藥濃度達(dá)峰值中位時(shí)間為4 h-6 h.250 mg,2次/d,血藥濃度15 d內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài),中位血清蓄積率為4.8,中位半衰期為42 h.單次口服250 mg劑量后,crizotinib的平均絕對生物利用度為43%(范圍:32%-66%).年齡、性別、種族或體重對crizotinib的藥代動(dòng)力學(xué)無明顯影響[14].Crizotinib在ALK陽性NSCLC患者與其它類型腫瘤患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相似;在亞裔患者體內(nèi)的Cmax和AUC平均值分別為非亞裔患者的1.57倍和1.50 倍[14].

3 Crizotinib治療EML4-ALK陽性NSCLC患者的臨床試驗(yàn)

Crizotinib是2005年合成的一種口服的Met和ALK強(qiáng)效抑制劑.2007年Soda等[5]在1例NSCLC患者的組織標(biāo)本中首次發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合基因.此后研究[15]發(fā)現(xiàn),NSCLC患者中有3%-7%的患者含有該融合基因.2008年首次在EML4-ALK陽性的腫瘤患者中觀察到crizotinib的臨床療效.Crizotinib治療EML4-ALK陽性NSCLC患者的I期、II期和III期臨床試驗(yàn)正在世界各國展開.基于一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)[16]和一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)[17]的試驗(yàn)數(shù)據(jù),crizotinib于2011年8月26日獲美國FDA批準(zhǔn),用于治療ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC.

3.1 I期臨床試驗(yàn) Kwak等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn),共入組82例EML4-ALK融合基因陽性的NSCLC患者,受試者口服crizotinib(250 mg, bid).經(jīng)6.4個(gè)月的治療后,客觀有效率(objective response rate, ORR)為57%,1例完全緩解,46例部分緩解,27例(33%)患者疾病穩(wěn)定.在該數(shù)據(jù)發(fā)表前仍有63例還在接受crizotinib治療,預(yù)計(jì)無進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)為72%,中位PFS尚未統(tǒng)計(jì).2011年ASCO會(huì)議上,Camidge教授[16]公布了一項(xiàng)研究結(jié)果.該研究是由119例局部晚期或轉(zhuǎn)移性的EML4-ALK陽性NSCLC患者參加的多中心、單組I期臨床試驗(yàn).中位年齡51歲(21歲-79歲),57%患者不吸煙,97%為腺癌.口服crizotinib(250 mg, bid),其ORR為61%,PFS達(dá)10個(gè)月,治療的中位有效時(shí)間為48.1周,第8周和第16周疾病控制率分別為79%和67%,該研究數(shù)據(jù)仍在更新.與NSCLC二線化療藥物僅10%有效率相比,crizotinib在EML4-ALK陽性患者中的高有效率令人鼓舞.

同年ASCO會(huì)議上Shaw等[18]在既往I期臨床研究的基礎(chǔ)上,選取以下3組樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行分析.EML4-ALK陽性實(shí)驗(yàn)組:82例EML4-ALK陽性且接受crizotinib治療的患者;EML4-ALK陽性對照組:37例EML4-ALK陽性未接受crizotinib治療的患者;EML4-ALK陰性對照組:253例EML4-ALK陰性患者.所有受試者均為晚期NSCLC患者.研究結(jié)果示:EML4-ALK陽性實(shí)驗(yàn)組患者1年和2年總生存率(overall survival, OS)分別為77%和64%,中位OS尚未統(tǒng)計(jì).EML4-ALK陽性對照組患者1年和2年OS分別為73%和33%,中位OS為20個(gè)月.EML4-ALK陽性對照組中受試者均為非韓國裔,因此Shaw等選取EML4-ALK陽性實(shí)驗(yàn)組中的56例非韓國裔與其進(jìn)行亞組分析.這兩組人群構(gòu)成相似:年齡(中位年齡:51歲 vs 51歲,P=0.97)、性別(女性比例:57% vs 46%,P=0.4)、吸煙史(不吸煙者:68% vs 79%,P=0.33)、任何時(shí)間出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移(49% vs 48%,P=1.00)、入組前數(shù)(平均數(shù):2.05 vs 2.09,P=0.17)和入組前化療的種類.EML4-ALK陽性實(shí)驗(yàn)組32例在二、三線應(yīng)用crizotinib的患者的生存情況明顯優(yōu)于相應(yīng)的EML4-ALK陽性對照組24例二線化療的患者(P=0.004): 1年生存率71% vs 46%,2年生存率61% vs 9%,而中位生存時(shí)間EML4-ALK陽性實(shí)驗(yàn)組還未統(tǒng)計(jì),EML4-ALK陽性對照組為11個(gè)月.在二線使用crizotinib的123例EML4-ALK陰性患者中,1年生存率和2年生存率分別為49%和33%,中位生存時(shí)間為11個(gè)月.雖然該項(xiàng)研究未能統(tǒng)計(jì)出EML4-ALK陽性crizotinib治療組患者的中位OS,但是可以看出,crizotinib對EML4-ALK陽性的NSCLC患者的總生存率有明顯改善.

3.2 II期臨床試驗(yàn) 一項(xiàng)多中心、單臂的II期臨床試驗(yàn)(PROFILE1005)[19]正在進(jìn)行.入組的是經(jīng)FISH證實(shí)為EML4-ALK陽性的NSCLC患者,預(yù)計(jì)入組400例患者.這些患者口服crizotinib 250 mg,每日2次,21 d為1個(gè)周期.在2011年ASCO會(huì)議上,Crinò等[17]公布了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果:136例患者進(jìn)行了藥物安全性評估,109例患者進(jìn)行了臨床結(jié)局評價(jià), 76例患者進(jìn)行了腫瘤治療效果的評價(jià).其ORR為50%,1例完全緩解,67例部分緩解,治療的中位有效時(shí)間為49.1周.經(jīng)過crizotinib治療后,76例患者中63例(83%)腫瘤縮小,其中41例患者腫瘤縮小≥30%.就目前公布的數(shù)據(jù),EML4-ALK陽性的NSCLC患者能從crizotinib中明顯獲益.

3.3 III期臨床試驗(yàn) 目前,有兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行.其中一項(xiàng)名為PROFILE1007,預(yù)計(jì)入組318例EML4-ALK陽性NSCLC患者,要求患者之前只接受過一種含鉑類藥物的雙藥化療,將crizotinib和標(biāo)準(zhǔn)化療藥物(培美曲塞或多西紫杉醇)進(jìn)行比較,主要研究終點(diǎn)為PFS.另一項(xiàng)為PROFILE1014,預(yù)計(jì)入組334例EML4-ALK陽性的NSCLC患者,將對crizotinib和培美曲塞+順鉑或培美曲塞+卡鉑作為一線治療進(jìn)行對比,主要研究終點(diǎn)也是患者的PFS[20].

4 EML4-ALK陽性NSCLC患者crizotinib耐藥

Choi等[21]報(bào)道了1例EML4-ALK陽性的NSCLC患者對crizotinib產(chǎn)生了耐藥,發(fā)現(xiàn)患者用藥后EML4-ALK融合基因出現(xiàn)兩類點(diǎn)突變(C1156Y和L1196M),可能與crizotinib耐藥有關(guān).Doebele等[22]發(fā)現(xiàn)14例EML4-ALK陽性的NSCLC患者服用crizotinib后疾病進(jìn)展,4例出現(xiàn)了ALK二次突變,其中2例G1269A突變,另外2例中,1例ALK基因拷貝數(shù)增加,1例由于EGFR突變而無持續(xù)的ALK基因重排.Sasaki等[2]發(fā)現(xiàn)一例炎性成肌纖維細(xì)胞瘤患者中存在RNABP2-ALK陽性突變,這種突變降低了Ba/F3細(xì)胞對crizotinib的敏感性.目前對crizotinib的研究處于早期階段,相關(guān)問題仍需進(jìn)一步研究.

5 Crizotinib對ROS1陽性NSCLC有良好抗腫瘤活性

ROS1基因重排是新發(fā)現(xiàn)的NSCLC一個(gè)分子亞型,在NSCLC突變基因中占1%-2%.在體外細(xì)胞試驗(yàn)ROS1重排可引起癌基因ROS1融合激酶的表達(dá)以及增強(qiáng)對ROS激酶抑制劑的敏感性.ROS1基因突變的癌癥患者常見于年齡偏小,不吸煙,病理類型為腺癌的肺癌[7].

在前期臨床研究中,crizotinib已顯示出對抗ROS1驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞的活性.至今已治療13例患者[23],均為通過break-apart熒光原位雜交技術(shù)(fluorescence in situ hybridization, FISH)篩選出的ROS1陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者,給予crizotinib(250 mg, bid).結(jié)果顯示:12例患者目前仍在治療中,對其中14例患者療效評價(jià),客觀有效率為54%,疾病控制率為85%,治療的中位時(shí)間為20周.不良反應(yīng)與crizotinib治療EML4-ALK陽性NSCLC患者相似.

繼EML4-ALK之后,ROS1基因被證實(shí)為新的肺癌驅(qū)動(dòng)基因,ROS1重排患者對crizotinib高度敏感,提示crizotinib可能成為ROS1重排的進(jìn)展期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物.

6 Crizotinib藥物不良反應(yīng)

在crizotinib臨床試驗(yàn)中,29%-44%的患者因藥物毒性降低使用劑量,3%-6%的患者因其而終止治療.最常見的不良反應(yīng)表現(xiàn)為輕度的(1/2級)視覺障礙(包括閃光幻覺、視力模糊、玻璃體飛蚊癥、畏光、復(fù)視)、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、水腫.終止服藥后癥狀可消失.另外疲勞、食欲減退、食道異常表現(xiàn)(如食管炎、胃食管反流等)、味覺改變、神經(jīng)病變、頭暈、皮疹等也有相關(guān)報(bào)道,且可耐受.最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為ALT升高和中性粒細(xì)胞減少(3/4級).重度疲乏、呼吸困難、AST升高、血小板減少、淋巴細(xì)胞減少也有報(bào)道[24].Crizotinib毒性作用較小,與傳統(tǒng)化療相比,患者耐受性較好.

7 Crizotinib治療晚期NSCLC展望

Crizotinib是繼EGFR-TKI之后NSCLC分子靶向治療發(fā)展歷程中的一個(gè)重要里程碑式的藥物.從2007年發(fā)現(xiàn)EML4-ALK是NSCLC的驅(qū)動(dòng)基因,到2011年crizotinib在美國上市,僅用了4年時(shí)間.美國國家綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)2012年NSCLC臨床指南推薦,晚期NSCLC患者在開始治療前常規(guī)進(jìn)行EML4-ALK檢測,并建議陽性患者首先接受crizotinib治療.使藥物臨床研發(fā)的早期就能夠鎖定特殊的優(yōu)勢人群,縮短了臨床研發(fā)的寶貴時(shí)間.靶向治療的飛速發(fā)展使人們對NSCLC患者的預(yù)后充滿信心.

從目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果來看,crizotinib治療EML4-ALK陽性NSCLC患者有效率高、PFS長、不良反應(yīng)小.Crizotinib能否成為EML4-ALK陽性NSCLC患者的一、二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一,還有待III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果以及進(jìn)一步的臨床研究.如何在眾多NSCLC患者中篩選出EML4-ALK融合基因的患者,以及如何克服crizotinib耐藥問題,是今后亟待解決的問題.

ROS1基因重排是新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)NSCLC分子亞型.在前期臨床研究中,crizotinib在ROS1基因重排NSCLC中顯示了非常明顯的抗腫瘤活性,具有廣泛的應(yīng)用前景.其緩解率、PFS、OS及安全性等還需大量的臨床試驗(yàn)證實(shí).越來越多的肺癌驅(qū)動(dòng)基因被發(fā)現(xiàn),如K-ras、EGFR、BRAF、PIK3CA、HER-2等基因的突變,MET基因擴(kuò)增和EML4-ALK 、ROS1基因重排.這些驅(qū)動(dòng)基因的研究結(jié)果加速了NSCLC個(gè)體化治療的進(jìn)程,使更多NSCLC患者從個(gè)體化治療中獲益.