陳妍純

隨著2010版GMP的頒布實(shí)施，國家對藥品GMP的要求不斷提高，規(guī)范第二百四十八條規(guī)定企業(yè)均應(yīng)建立偏差處理的操作規(guī)程［1］。對藥品生產(chǎn)過程的偏差處理進(jìn)行管理，已成為加強(qiáng)藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量控制的重量手段，也是風(fēng)險(xiǎn)管理的重要組成之一［2］。建立生產(chǎn)過程偏差處理程序，為生產(chǎn)過程偏差的處理提供規(guī)范的流程，才能使發(fā)生的偏差得到有效的處理，以保證藥品生產(chǎn)過程GMP的符合性，保證藥品質(zhì)量的安全、有效、均一、穩(wěn)定。

1 定義

偏差:指偏離已批準(zhǔn)的程序(指導(dǎo)文件)或標(biāo)準(zhǔn)的任何情況［3］。生產(chǎn)過程的偏差:產(chǎn)品生產(chǎn)過程的一切偏差，包括凡是與現(xiàn)行生產(chǎn)參數(shù)、質(zhì)量參數(shù)、物料、文件的執(zhí)行等發(fā)生偏離的情況及生產(chǎn)過程中不可預(yù)計(jì)的突發(fā)異常情況。

2 偏差的處理原則

2.1 出現(xiàn)了偏差必須立即報(bào)告并按相應(yīng)的偏差處理的程序進(jìn)行處理。

2.2 嚴(yán)禁隱瞞不報(bào)偏差及產(chǎn)生的原因或未經(jīng)批準(zhǔn)私自進(jìn)行偏差處理的情況。

2.3 任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。

2.4 在偏差處理的相關(guān)流程未完畢前，相關(guān)產(chǎn)品不得放行。

2.5 偏差的處理必須確認(rèn)不能影響最終產(chǎn)品質(zhì)量，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，安全、有效。

3 生產(chǎn)過程偏差的分級(jí)

根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍大小、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度，對偏差進(jìn)行分級(jí)，例如可分為輕微偏差、較大偏差及嚴(yán)重偏差［4］。

3.1 輕微偏差 該偏差屬細(xì)小的對文件或程序的偏離，不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，無需進(jìn)行深入的調(diào)查，但必須采取措施進(jìn)行處理。

3.2 較大偏差 該偏差可能對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響，或連續(xù)發(fā)生類似偏差情況，造成返工、回制等后果必須啟動(dòng)糾正與預(yù)防措施程序進(jìn)行根本原因調(diào)查，制定糾正措施進(jìn)行整改，以防止類似偏差的再次發(fā)生。

3.3 嚴(yán)重偏差 違反質(zhì)量政策或國家法規(guī)，危及產(chǎn)品安全及產(chǎn)品形象，該偏差對產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性或有效性，產(chǎn)生嚴(yán)重后果的，或可能導(dǎo)致產(chǎn)品的報(bào)廢。必須啟動(dòng)糾正與預(yù)防措施程序進(jìn)行根本原因調(diào)查，除必須建立糾正措施外，還必須建立長期的預(yù)防性措施。在制定糾正預(yù)防措施過程中，還應(yīng)考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時(shí)，應(yīng)對涉及嚴(yán)重偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察［1］。

4 生產(chǎn)過程偏差類型

例如生產(chǎn)條件、物料、質(zhì)量、設(shè)備設(shè)施、環(huán)境、文件記錄、制藥用水、標(biāo)識(shí)、客戶投訴，以上未列出的可能會(huì)對產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量系統(tǒng)產(chǎn)生潛在影響的事件。

5 職責(zé)

5.1 偏差發(fā)現(xiàn)人 負(fù)責(zé)及時(shí)、如實(shí)報(bào)告偏差事件。

5.2 偏差所在部門 負(fù)責(zé)初步原因分析，采取應(yīng)急處理措施，確認(rèn)偏差涉及的相關(guān)部門，并召集相關(guān)部門負(fù)責(zé)人對偏差事件進(jìn)行評估，跟進(jìn)偏差處理的整個(gè)流程，并按批準(zhǔn)的結(jié)果實(shí)施處理。

5.3 偏差涉及的相關(guān)部門 對偏差事件進(jìn)行評估，配合偏差原因的調(diào)查，提出相關(guān)處理意見及糾正預(yù)防措施。

5.4 質(zhì)量管理部 根據(jù)偏差情況及初步原因分析，確定偏差等級(jí)，參與調(diào)查偏差的原因，提出相關(guān)處理意見及糾正預(yù)防措施。

5.5 偏差調(diào)查小組 負(fù)責(zé)主要及嚴(yán)重偏差的根本原因調(diào)查，根據(jù)調(diào)查結(jié)果，制定相應(yīng)的糾正、預(yù)防措施。

5.6 質(zhì)量受權(quán)人 根據(jù)相關(guān)部門意見和處理建議作最后批準(zhǔn)［4］。

6 生產(chǎn)過程偏差的處理流程

6.1 偏差事件的報(bào)告

6.1.1 凡發(fā)生偏差時(shí)，要由發(fā)現(xiàn)人及時(shí)報(bào)告偏差所在部門負(fù)責(zé)人，并填寫“生產(chǎn)過程偏差處理單”，詳細(xì)記錄偏差基本情況及相關(guān)信息，如產(chǎn)品名稱、批號(hào)、涉及偏差的設(shè)備、物料、文件名稱等［5］。

6.1.2 偏差所在部門應(yīng)確保偏差基本情況描述詳盡屬實(shí)，并會(huì)同有關(guān)人員進(jìn)行初步調(diào)查。

6.1.3 如需采取緊急處理措施的，偏差所在部門應(yīng)采取急處理措施，如對偏差涉及到的物料、在線產(chǎn)品，中間產(chǎn)品、成品或設(shè)備等進(jìn)行隔離，避免有問題的物料混淆誤用，以減少對生產(chǎn)物料、設(shè)備等的影響。

6.1.4 初步調(diào)查發(fā)現(xiàn)有可能與本批次的前后批次產(chǎn)品有關(guān)聯(lián)時(shí)，則要立即通知質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)人［5］，采取措施停止相關(guān)批次的放行，直到調(diào)查確認(rèn)與之無關(guān)方可放行。

6.2 偏差的處理

6.2.1 偏差所在部門負(fù)責(zé)人確認(rèn)偏差涉及的相關(guān)部門，并召集相關(guān)部門負(fù)責(zé)人評估偏差事件對產(chǎn)品或過程的潛在影響，得到一致意見并形成初步處理建議。

6.2.2 相關(guān)部門負(fù)責(zé)人根據(jù)偏差情況，對產(chǎn)品或過程的潛在影響及風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行初步的評估，各部門負(fù)責(zé)人必須就涉及到本部門部分的內(nèi)容提出相關(guān)處理意見和相應(yīng)的措施，并簽名確認(rèn)。

6.3 生產(chǎn)過程偏差等級(jí)的確定

6.3.1 確定偏差等級(jí):質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)人根據(jù)偏差情況、初步原因分析及相關(guān)部門評估意見確定偏差等級(jí)，如為輕微偏差則無需進(jìn)行根本原因調(diào)查。

6.4 較大偏差及嚴(yán)重偏差的調(diào)查

6.4.1 成立調(diào)查小組開展根本原因調(diào)查，調(diào)查小組成員由涉及偏差的相關(guān)部門人員組成。

6.4.2 調(diào)查主要包括以下內(nèi)容:調(diào)查偏差事件相關(guān)的操作，相關(guān)的文件、記錄、設(shè)備等一切與偏差事件相關(guān)的因素。包括涉及的所有生產(chǎn)物料、設(shè)備、區(qū)域、工藝等，以及評價(jià)對前后批號(hào)的影響、對一些類似發(fā)生情況的分析等。

6.4.3 調(diào)查小組詳細(xì)記錄調(diào)查情況，包括根本原因分析、調(diào)查結(jié)果，對所涉及的產(chǎn)品、物料、設(shè)備等的處理提出一致意見。

6.5 糾正與預(yù)防措施的制定:根據(jù)調(diào)查結(jié)果，調(diào)查小組制定相應(yīng)的糾正、預(yù)防措施及實(shí)施計(jì)劃，需明確實(shí)施CAPA的負(fù)責(zé)部門，負(fù)責(zé)人及實(shí)施驗(yàn)收人，預(yù)計(jì)完成時(shí)間，交由各實(shí)施部門確認(rèn)會(huì)簽。

6.6 偏差處理的最終批準(zhǔn):質(zhì)量受權(quán)人根據(jù)相關(guān)部門意見和處理建議，及制定的糾正與預(yù)防措施計(jì)劃作最后批準(zhǔn)，并決定有問題的物料、批次、設(shè)備、區(qū)域或方法等的最終處理［4］。

6.7 偏差處理的實(shí)施:偏差所在部門按批準(zhǔn)的意見組織實(shí)施，并記錄實(shí)施情況。

6.8 偏差處理實(shí)施情況的確認(rèn):完成糾正、預(yù)防措施后，實(shí)施部門及時(shí)通知指定驗(yàn)收人，進(jìn)行實(shí)施效果驗(yàn)證，對符合性、有效性、充分性進(jìn)行確認(rèn)，以防止類似偏差的再次發(fā)生。

6.9 偏差處理的時(shí)限 任何偏差發(fā)生后均應(yīng)及時(shí)進(jìn)行處理，并制定一個(gè)具體的處理時(shí)限［3］，例如較大及嚴(yán)重的偏差處理可要求在發(fā)生之日起25個(gè)工作日內(nèi)完成。如不能按時(shí)完成，應(yīng)填寫延期申請，書面說明原因并重新制定完成時(shí)間。

7 偏差的記錄

任何偏差均應(yīng)當(dāng)有記錄，記錄應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確、完整。偏差的報(bào)告、調(diào)查、處理及采取的糾正、預(yù)防措施，均應(yīng)有相應(yīng)的記錄。記錄均應(yīng)整理歸檔，并長期保存［3］。

8 偏差的回顧與趨勢分析

至少每年對偏差進(jìn)行一次回顧匯總分析，以推動(dòng)公司產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進(jìn)。

［1］藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂).中華人民共和國衛(wèi)生部第79號(hào)令，2011.

［2］黎陽.藥品生產(chǎn)中偏差的制定與管理.中國藥事，2009，23(2):198.

［3］張愛萍，孫咸澤.藥品GMP指南(質(zhì)量控制體系).第1版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2011:146-163.

［4］丁德海，江德元.藥品質(zhì)量受權(quán)人培訓(xùn)教材(第一冊).第1版.北京:國家食品藥品監(jiān)督管理局培訓(xùn)中心，2009:254-265.

［5］石秀蘭，熊軍姣.淺談藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品生產(chǎn)過程中的偏差管理.中國藥事，2009，23(2):196-197.