李紅成

(浙江省安吉縣第三人民醫(yī)院，浙江 湖州 313301)

干法制粒是將粉體原料直接制成滿足用戶要求的顆粒狀產(chǎn)品，造粒后堆積密度顯著增加，可達(dá)到既控制污染、又減少粉料浪費(fèi)，改善物料外觀和流動(dòng)性，便于貯存和運(yùn)輸，可控制溶解度、孔隙率和比表面積等目的。干法制粒工藝技術(shù)在很多方面較濕法制粒工藝有一定優(yōu)勢(shì)，同時(shí)可適當(dāng)調(diào)整生產(chǎn)處方中輔料的用量，故應(yīng)用較廣泛。干法制粒壓片法就是將干法制粒的顆粒進(jìn)行壓片，常用于熱敏性物料、遇水易分解的藥物，方法簡(jiǎn)單，省工省時(shí)。國(guó)外對(duì)該法研究較深入，國(guó)內(nèi)的研究起步較晚，特別是在中藥制劑中研究更少?，F(xiàn)將干法制粒工藝在我國(guó)化學(xué)藥、中成藥及配方顆粒等方面的應(yīng)用綜述如下。

1 優(yōu)點(diǎn)[1]

與濕法制粒相比，干法制粒投入設(shè)備少、維護(hù)成本低、占地面積少，故生產(chǎn)成本低;工藝簡(jiǎn)單，中間環(huán)節(jié)少，既可控制粉塵飛揚(yáng)又可減少粉料浪費(fèi)，同時(shí)無(wú)廢氣排放，減少了環(huán)境污染。干法制粒最大的優(yōu)勢(shì)是低能耗，因干法制粒無(wú)需加濕再干燥;干法制粒無(wú)需添加任何黏合劑;部分藥物(抗生素類、熱敏性強(qiáng))及中藥提取物比重達(dá)不到要求，又不能加黏合劑，必須通過(guò)干法制粒工藝來(lái)完成;干法制粒后成品的粒度均勻，堆積密度增加、流動(dòng)性改善及可控制崩解度，同時(shí)便于后序加工、貯存和運(yùn)輸。

2 應(yīng)用

2.1 化學(xué)藥

胡杰等[2]試圖通過(guò)對(duì)不同制備工藝制得的曲克蘆丁片(QK)和復(fù)合磷酸酯酶片(FM)進(jìn)行比較，對(duì)2種片劑的制備工藝進(jìn)行調(diào)整。采用濕法制粒工藝和干法制粒工藝分別制備QK片和FM片各3批，并對(duì)所制得的顆粒進(jìn)行粒徑分布、休止角、顆粒流動(dòng)性、可壓性、含量和效價(jià)測(cè)定以及對(duì)6個(gè)月的穩(wěn)定性加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析和比較。結(jié)果表明，與濕法制粒工藝相比，干法制粒工藝雖在顆粒流動(dòng)性和可壓性方面相對(duì)不足，卻可明顯提高某些熱不穩(wěn)定品種(如復(fù)合磷酸酯酶片)的穩(wěn)定性。

齊巖等[3]通過(guò)干法制粒壓片與濕法制粒壓片制成的阿司匹林的不同釋放度比較，為指導(dǎo)臨床用藥、提高藥效、減少不良反應(yīng)等提供依據(jù)。采用紫外分光光度計(jì)法測(cè)定阿司匹林腸溶衣片的釋放度，并對(duì)2種制備工藝的輔料因素作了試驗(yàn)考察。結(jié)果表明，各種輔料對(duì)本法釋放度無(wú)影響，測(cè)定快速、方便，試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確。從小劑量阿司匹林腸溶衣制備的不同工藝來(lái)看，干法制粒壓片制備工藝與濕法制粒壓片制備工藝相比，具有成本低、工藝簡(jiǎn)單、易操作等特點(diǎn)，有利于片劑生產(chǎn)的連續(xù)化和自動(dòng)化，適宜對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，具有廣闊的發(fā)展前景。

頭孢呋辛酯屬β－內(nèi)酰胺類抗生素，結(jié)構(gòu)中存在不穩(wěn)定的β－內(nèi)酰胺環(huán)，遇水、醇、高熱、濕熱均有降解的可能。在生產(chǎn)中采用濕法制粒工藝時(shí)，主藥在制粒和干燥過(guò)程中受濕熱影響較大，極易引起含量下降和有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)。胡世國(guó)[4]采用干法制粒壓片法制備頭孢呋辛酯片，對(duì)干法制粒的三要素(液壓壓力、擠壓速度、加料速度)進(jìn)行了篩選，以顆粒粒度、流動(dòng)性及成品率為考核指標(biāo)，確定了適合于工業(yè)化生產(chǎn)的干法制粒壓片工藝條件。

2.2 中成藥

益氣養(yǎng)陰片為中藥復(fù)方制劑，具有益氣健脾、養(yǎng)陰生津的功效。由于該藥成分復(fù)雜，含多糖、苷類等有效成分較多，采用傳統(tǒng)的濕法制粒、高速攪拌制?；驀婌F干燥制粒，輔料用量均較大，直接造成服用量過(guò)大。其有效成分為多糖類及皂苷類，制成的噴霧粉易吸潮，干法制粒過(guò)程中會(huì)黏附于制粒機(jī)，制成顆粒硬度較大，壓成的片劑崩解時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。劉敏彥等[5]采用干法制粒，加入一定量的淀粉改善藥粉的黏性，制得顆粒經(jīng)整粒后，大小均勻，流動(dòng)性較好，所壓片劑片面光滑，崩解時(shí)限符合要求。結(jié)果表明，干法制粒技術(shù)解決了噴霧粉吸濕性強(qiáng)、制粒后不易干燥且輔料用量大的缺點(diǎn)。在實(shí)際應(yīng)用中，該法可減少物料浪費(fèi)，降低成本。

強(qiáng)心膠囊存在同樣的問(wèn)題。其成分復(fù)雜，含糖成分多，噴霧粉黏性大，在沸騰制粒過(guò)程中，噴霧溫度不易控制，極易塌鍋，水分不易控制，且極易吸潮，生產(chǎn)時(shí)費(fèi)工費(fèi)時(shí)，生產(chǎn)困難，在成品有效期內(nèi)難以保證質(zhì)量。劉少琴等[6]采用干法制粒工藝制備強(qiáng)心膠囊的顆粒，用正交試驗(yàn)方法優(yōu)選出強(qiáng)心膠囊干法制粒最佳工藝條件，解決了沸騰制粒中塌鍋導(dǎo)致生產(chǎn)困難的問(wèn)題。

泡騰片是以適宜的酸和堿為崩解劑壓制而成的片劑，具有釋藥速度快、易攜帶、服用方便等特點(diǎn)。由于泡騰片輔料主要由酸堿組成，遇水或受潮易發(fā)生反應(yīng)，嚴(yán)重影響泡騰片的穩(wěn)定性。一般的濕法制粒難以滿足泡騰片的制備，而干法制粒制備過(guò)程中盡可能減少水分與物料的接觸，有利于提高泡騰片的穩(wěn)定性，且具有生產(chǎn)周期短、節(jié)約能耗的優(yōu)點(diǎn)，特別適合中藥泡騰片的生產(chǎn)。如感冒退熱泡騰片[7]、板藍(lán)根泡騰片[8]和雙黃連泡騰片[9]干法制粒的工藝研究等。試驗(yàn)均先測(cè)定了原輔料的休止角和相對(duì)吸濕性，休止角大于40°，說(shuō)明流動(dòng)性不好，不適合粉末直接壓片，需要干法制粒后壓片。3種泡騰片浸膏吸濕性強(qiáng)，況且輔料為酸源和堿源，不適合濕法制粒，在干法制粒壓片過(guò)程中要嚴(yán)格控制水分的引入。干法制粒工藝主要考察壓輪壓力、壓輪轉(zhuǎn)速和浸膏粉含水量對(duì)顆粒得率和顆粒脆碎度的影響。結(jié)果表明，壓輪壓力、壓輪轉(zhuǎn)速和浸膏粉含水量對(duì)顆粒得率和顆粒脆碎度有顯著性影響。

2.3 中藥配方顆粒

中藥配方顆粒是由單味中藥提取濃縮制成，臨床用于代替飲片調(diào)配成湯劑，其科學(xué)、靈活、服用方便等優(yōu)點(diǎn)已得到廣泛認(rèn)可。干法制粒具有效率高、制粒過(guò)程不受熱、成品不易吸潮等特點(diǎn)，特別適合中藥配方顆粒以中藥浸膏粉直接制粒時(shí)輔料用量少的特點(diǎn)[10－11]。

中藥配方顆粒的干法制粒與片劑的壓片原理是一致的，但因中藥配方顆粒和片劑所允許使用的輔料不同，片劑中可采用非水溶性輔料，如微晶纖維素、藥用淀粉等，而中藥配方顆粒一般采用水溶性輔料;另外，普通片劑的崩解時(shí)限為1 h，而中藥配方顆粒卻應(yīng)在5 min內(nèi)全部溶化，因此目前可供片劑使用的黏合劑有很多，但大部分不適合中藥配方顆粒[12－15]。

中藥配方顆粒采用浸膏粉直接干法制粒，一次成型率普遍達(dá)50%，通過(guò)二次制粒后，已大部分成為顆粒，生產(chǎn)效率高，但也有部分品種浸膏粉黏性較差，往往一次不能成粒，需要反復(fù)擠壓才行，生產(chǎn)效率低，而且制得的顆粒硬度大、溶化時(shí)間長(zhǎng)。陳向東等[16]針對(duì)這類品種，以難制粒的大黃浸膏粉、桃仁浸膏粉、阿膠浸膏粉為原料，以一次成型率和溶化性為指標(biāo)，篩選出適合干法制粒的黏合劑，提高這部分品種的制粒效率。

3 結(jié)語(yǔ)

干法制粒過(guò)程是依靠物料自身的結(jié)晶水，利用機(jī)械擠壓、破碎原理直接造粒，不需要添加黏合劑。干法制粒從設(shè)備投入到產(chǎn)品輸出，無(wú)論它的成本，還是能耗都比濕法制粒低許多。隨著干法工藝的不斷完善，以及能源漸漸緊張，干法制粒工藝將逐步替代濕法制粒工藝。在中醫(yī)藥理論和明確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和指標(biāo)體系指導(dǎo)下，中藥干法制粒技術(shù)保持和發(fā)揚(yáng)了中醫(yī)藥特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，正日益向規(guī)范化、成熟化方向發(fā)展。隨著新的干法制粒技術(shù)工藝和設(shè)備在大生產(chǎn)中的廣泛應(yīng)用，藥物療效要求的提高，藥物研究的現(xiàn)代化進(jìn)程的加快，干法制粒技術(shù)將有廣闊的現(xiàn)代化發(fā)展前景。

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