谷 鑫* ，雷 凱，肖 蓉，楊明理，向明禮

(1.四川大學(xué) a.華西醫(yī)院生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;b.華西醫(yī)院納米生物醫(yī)學(xué)技術(shù)與膜生物學(xué)研究所，成都 610041;2.四川大學(xué) 化工學(xué)院，成都 610065)

軸向手性聯(lián)芳(Axial Chiral Arials)是一大類(lèi)具有重要生物學(xué)意義的化合物［1-2］。尤其是手性1，1’-聯(lián)萘基(BINOL)類(lèi)化合物，由于其旋轉(zhuǎn)能壘高，具有在高溫下仍然穩(wěn)定的特點(diǎn)［1］，因而被廣泛地應(yīng)用于各種不對(duì)稱(chēng)合成和催化反應(yīng)。在這些反應(yīng)中，通過(guò)引入或傳遞手性信息［3］，從而合成得到大量的新材料和手性化合物［4］。除了在不對(duì)稱(chēng)合成中作為優(yōu)良的手性部件［1，3-4］之外，某些聯(lián)萘基類(lèi)化合物還因?qū)Ζ?氨基酸或其衍生物具有選擇性識(shí)別功能［5-7］而成為主客體識(shí)別研究的重要內(nèi)容。有的聯(lián)萘基類(lèi)化合物甚至還表現(xiàn)出抗菌［8-9］、抗氧化［9］或其他誘人的生物活性［2，9-10］。因而對(duì)聯(lián)萘基類(lèi)化合物的研究，成為近年來(lái)人們關(guān)注的焦點(diǎn)。

圖1 BNIM的結(jié)構(gòu)［6］圖(a)和該分子與D-型和L-型色氨酸相互作用的分子模擬圖(b)。箭頭所指的羧基在左邊的是D-型色氨酸;羧基在右邊的是L-型色氨酸

在前期工作中，我們用分子動(dòng)力學(xué)和分子對(duì)接的方法研究了聯(lián)萘基類(lèi)化和物對(duì)不同α-氨基酸的識(shí)別，取得了較好的研究結(jié)果［11］。其中一個(gè)聯(lián)萘基咪唑鎓化合物受體(BNIM)(如圖1a所示)能與D-型色氨酸發(fā)生強(qiáng)烈的相互作用，而與L-型色氨酸的相互作用則弱一些［6］。對(duì)于這種對(duì)映異構(gòu)選擇性識(shí)別問(wèn)題，我們?cè)噲D用上述手段，將2種構(gòu)型的色氨酸(Trp)用AutoDock Vina［12］對(duì)接到BNIM進(jìn)行研究。結(jié)果表明:2種構(gòu)型的色氨酸與BNIM間的相互作用位置是重疊的。如圖1b所示，D-型和L-型色氨酸的側(cè)鏈完全重合。而計(jì)算得到的2種構(gòu)型的色氨酸與BNIM間相互作用的親和能也相同。這種未達(dá)目的的嘗試表明:該化合物對(duì)色氨酸的對(duì)映選擇性識(shí)別，不能從分子力學(xué)的角度去認(rèn)識(shí)。

從圖1a中也可以看到，BNIM是一帶電離子。而所用的分子力學(xué)方法只能處理電中性物質(zhì)。鑒于分子力學(xué)方法所固有的諸多局限，我們決定從量子化學(xué)的層面來(lái)研究這個(gè)問(wèn)題，以期能夠在理論上對(duì)這種對(duì)映選擇性識(shí)別有一個(gè)較為清晰的認(rèn)識(shí)。

1 研究方法

在前期工作中，已經(jīng)獲得了BNIM的三維結(jié)構(gòu)［11］。該化合物與D-型及L-型色氨酸相互作用的初始構(gòu)象，如前所述，用AutoDock Vina［12］將色氨酸對(duì)接到BNIM得到。

所有單體和復(fù)合物的構(gòu)象，都用 Turbomole［13］在HP/6-31G(d)水平進(jìn)一步優(yōu)化直到收斂。然后在B3PW91/6-31G(d，p)水平做NBO電荷分析;用GaussSum［14］做態(tài)密度分析;計(jì)算BNIM識(shí)別D-型及L-型色氨酸形成復(fù)合物后的相互作用能，并做BSSE校正［15］。

2 結(jié)果與討論

2.1 BNIM與色氨酸間的相互作用模式及結(jié)合能

經(jīng)Turbomole［13］在HP/6-31G(d)水平優(yōu)化收斂后得到的BNIM與色胺酸間的相互作用模式，如圖2所示。以此為基礎(chǔ)，再在B3PW91/6-31g(d，p)水平作NBO電荷分析，得到電荷在復(fù)合物中的分布狀況(見(jiàn)圖2)。

BNIM與L-型和D-型色氨酸間的作用模式很相似。從圖2可以觀察到，無(wú)論是L-型還是D-型，色氨酸都是以羧基端朝向BNIM，且位于咪唑環(huán)與萘基之間。BNIM與色氨酸羧基端的氧原子靠近的，都分別是咪唑環(huán)上的一個(gè)氫、亞甲基上的一個(gè)氫和萘基上的一個(gè)氫。從荷電狀況看，BNIM與L-型和D-型色氨酸形成復(fù)合物后，電荷分布也有相似性。如圖2所示，色氨酸靠近BNIM的羧基氧原子，帶明顯的負(fù)電，而羧基上的碳原子和氫原子則帶明顯的正電;BNIM中靠近色氨酸羧基氧原子的3個(gè)氫原子，都明顯地帶正電。BNIM與L-型和D-型色氨酸間的相互作用，帶有明顯的靜電相互作用特征。

圖2 在HP/6-31G(d)水平優(yōu)化得到的BNIM［6］與色氨酸間的相互作用模式圖

BNIM與色氨酸發(fā)生相互作用形成復(fù)合物［6］，它們間的相互作用能ΔEint，用式(1)計(jì)算［15］:

式中，E(ΨBNIM-Trp)、、E(Ψ0Trp)和EBSSE分別代表復(fù)合物、BNIM單體、色氨酸單體的能量及基組重疊誤差。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 在HP/6-31G(d)//B3PW91/6-31G(d，p)水平計(jì)算的復(fù)合物、單體能量及基組重疊誤差(a.u.)

計(jì)算結(jié)果顯示，BNIM能與D-型色氨酸形成的復(fù)合物，結(jié)合能為-63.92 kJ·mol-1，而B(niǎo)NIM與L-型色氨酸形成的復(fù)合物的結(jié)合能為-56.46 kJ·mol-1。這與實(shí)驗(yàn)顯示的BNIM與D-型色氨酸相互作用形成復(fù)合物穩(wěn)定性強(qiáng)而與L-型色氨酸形成的復(fù)合物穩(wěn)定性相對(duì)弱一些的結(jié)果［6］是一致的。

2.2 電荷轉(zhuǎn)移與穩(wěn)定化能

NBO電荷分析表明，形成復(fù)合物前后，BNIM與L-型和BNIM與D-型色氨酸間都發(fā)生了電荷轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移的方向都是從色氨酸向BNIM。

用GaussSum［14］所做的態(tài)密度分析表明(見(jiàn)圖3)，在BNIM-(D)Trp和BNIM-(D)Trp復(fù)合物中，最高占據(jù)軌道(HOMO)的貢獻(xiàn)都來(lái)自于色氨酸，而最低空軌道(LUMO)的貢獻(xiàn)都來(lái)自于BNIM。這與NBO電荷分析顯示的電荷從色氨酸向BNIM轉(zhuǎn)移是相互映襯的。

圖3 BNIM-色氨酸復(fù)合物的分態(tài)密度圖(a)BNIM-(L)Trp;(b)BNIM-(D)Trp。實(shí)線代表BNIM的分態(tài)密度，虛線代表色氨酸的分態(tài)密度，豎線為軌道能級(jí)。

研究表明，形成復(fù)合物的單體間的軌道相互作用對(duì)復(fù)合物的穩(wěn)定性有重要貢獻(xiàn)。對(duì)復(fù)合物作二階擾動(dòng)理論能量分析［16］。分子內(nèi)、分子間軌道相互作用對(duì)復(fù)合物穩(wěn)定性貢獻(xiàn)最大的幾個(gè)最強(qiáng)離域穩(wěn)定化能Estable數(shù)據(jù)，整理在表2中。

表2 軌道間相互作用所致最強(qiáng)離域穩(wěn)定化能數(shù)據(jù)Estable(kcal·mol-1)

如表2所示，構(gòu)成復(fù)合物的單體，其分子內(nèi)的軌道相互作用對(duì)復(fù)合物穩(wěn)定性的貢獻(xiàn)較大。在BNIM-(L)Trp復(fù)合物中的σ鍵軌道與C21-N22的σ反鍵軌道間的相互作用及是BNIM單體內(nèi)主要貢獻(xiàn)者。羥基氧O139上的孤對(duì)電子與羥基氫H140的空軌道間的相互作用 nO139→n*H140是(L)Trp單體內(nèi)的重要貢獻(xiàn)者。相對(duì)應(yīng)的，在BNIM-(D)Trp復(fù)合物中，C21-H81的σ鍵軌道與C21-N22的σ反鍵軌道間的相互作用也是BNIM單體內(nèi)主要貢獻(xiàn)者。羥基氧O上的孤對(duì)142電子與羥基氫H143的空軌道間的相互作用是(D)Trp單體內(nèi)的重要貢獻(xiàn)者。

而構(gòu)成復(fù)合物的單體間的軌道相互作用，對(duì)復(fù)合物穩(wěn)定性是有貢獻(xiàn)的，但貢獻(xiàn)較小。從表2數(shù)據(jù)與圖2的對(duì)照可知，分子間的軌道相互作用都是色氨酸上羧基氧原子的孤對(duì)電子與BNIM中的C-H鍵的σ反鍵軌道間的作用。而且，BNIM中的這幾個(gè)C-H鍵上的氫，都是那幾個(gè)與色氨酸上羧基氧原子最為臨近的氫。

2.3 BNIM對(duì)色氨酸的對(duì)映選擇性識(shí)別

除了相互作用能ΔEint能夠正確區(qū)分BNIM與D-型和L-型色氨酸間的相互作用外，從作用模式分析、軌道相互作用、態(tài)密度分析以及電荷轉(zhuǎn)移等角度對(duì)BNIM與D-型和L-型色氨酸間的相互作用進(jìn)行的研究，都主要在揭示BNIM與兩種構(gòu)型的色氨酸間相互作用的共通性。盡管如此，我們也注意到，BNIM與D-型和L-型色氨酸間的相互作用具有一些明顯的靜電作用特征。這個(gè)明顯的特征啟發(fā)我們，從BNIM分子和色氨酸分子中參與靜電相互作用的原子入手，進(jìn)行深入分析。

如圖2所示，在BNIM-(L)Trp復(fù)合物中，主要是(L)Trp中的羰基氧O138和BNIM中的3個(gè)氫原子H71、H82及H84有靜電相互作用。而在BNIM-(D)Trp復(fù)合物中，主要是(D)Trp中的羰基氧O141和BNIM中的3個(gè)氫原子H85、H93及H100參與靜電相互作用。這些原子的帶電狀況及正、負(fù)電荷間的距離，如表3所示。

表3 復(fù)合物中參與靜電相互作用的原子的NBO 電荷及正負(fù)電荷間的距離

把表3與圖2結(jié)合起來(lái)觀察可知，在2個(gè)復(fù)合物中，都是形成3對(duì)靜電相互作用;參與靜電相互作用的帶負(fù)電荷的原子，都是色氨酸中的羧基氧原子。具體地講，在BNIM-(D)Trp復(fù)合物中，(D)Trp分子上帶負(fù)電的O141是與BNIM中的3個(gè)氫原子H85、H93及H100形成3對(duì)靜電相互作用。作用距離都在2.5左右。在BNIM-(L)Trp復(fù)合物中，(L)Trp分子上帶負(fù)電的O138與BNIM中的3個(gè)氫原子H71、H82及H84也形成3對(duì)靜電相互作用。有2對(duì)的作用距離在2.3左右，另1對(duì)的作用距離則遠(yuǎn)得多，達(dá)到3.7。

如果把BNIM分子中參與靜電相互作用的3個(gè)帶正電的氫原子等價(jià)為1個(gè)正電荷、3個(gè)氫原子的質(zhì)心作為等價(jià)正電荷的中心的話(huà)，可以進(jìn)一步察覺(jué)到，在2個(gè)復(fù)合物中，形成靜電相互作用的正電中心的NBO電荷都是0.86左右，負(fù)電中性的NBO電荷都是-0.65左右。但在BNIM-(D)Trp復(fù)合物中，正、負(fù)電荷中心間的距離為1.923，而在BNIM-(L)Trp復(fù)合物中，這個(gè)距離是2.249。顯然，在BNIM-(D)Trp復(fù)合物中，構(gòu)成復(fù)合物的兩個(gè)單體間的靜電相互作用更強(qiáng)。

3 結(jié)語(yǔ)

聯(lián)萘基咪唑鎓化合物(BNIM)是一帶電離子。分子力學(xué)方法通常只能處理電中性物質(zhì)，且有諸多不足之處。因此，BNIM對(duì)氨基酸的對(duì)映選擇性識(shí)別問(wèn)題宜采用量子化學(xué)方法。

在HF/6-31G(d)//B3PW91/6-31G(d，p)水平對(duì)BNIM與D-型和L-型色氨酸間的相互作用進(jìn)行了研究。相互作用模式分析表明，2種色氨酸對(duì)BNIM有相似的作用態(tài)勢(shì)。NBO電荷分析結(jié)果顯示，BNIM與D-型和L-型色氨酸間的相互作用，伴隨電子轉(zhuǎn)移;電子轉(zhuǎn)移的方向，都是從色氨酸向BNIM轉(zhuǎn)移。根據(jù)態(tài)密度分析的結(jié)果可知，在BNIM與D-型和L-型色氨酸形成的復(fù)合物中，復(fù)合物的HOMO軌道都是來(lái)自于色氨酸的貢獻(xiàn);而復(fù)合物的LUMO軌道，則都是源于BNIM的貢獻(xiàn)。軌道相互作用分析結(jié)果指出，復(fù)合物單體間的軌道相互作用對(duì)復(fù)合物的穩(wěn)定性有貢獻(xiàn)，但單體內(nèi)的軌道相互作用對(duì)復(fù)合物的穩(wěn)定性貢獻(xiàn)更大。

根據(jù)計(jì)算，BNIM與D-型色氨酸形成的復(fù)合物的相互作用能為-63.92 kJ·mol-1，而B(niǎo)NIM與L-型色氨酸形成的復(fù)合物的結(jié)合能為-56.46 kJ·mol-1。NBO電荷分析結(jié)果顯示，BNIM與D-型和L-型色氨酸構(gòu)成的復(fù)合物，其單體間的相互作用具有明顯的靜電相互作用特征。從靜電相互作用的角度對(duì)復(fù)合物單體間的相互作用作進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)BNIM與D-型和L-型色氨酸相互作用時(shí)，主要正、負(fù)電荷中心所帶電荷值都分別大約為0.86和-0.65。但在BNIM與D-型色氨酸形成的復(fù)合物中，正、負(fù)電荷中心間的距離為1.923，而在BNIM與L-型色氨酸形成的復(fù)合物中，這個(gè)距離要大得多，為2.249。這表明，BNIM與D-型色氨酸間的靜電相互作用遠(yuǎn)強(qiáng)于BNIM與L-型色氨酸間的靜電相互作用。

結(jié)合能的計(jì)算結(jié)果，與實(shí)驗(yàn)測(cè)定發(fā)現(xiàn)BNIM與D-型色氨酸形成的復(fù)合物更穩(wěn)定這一現(xiàn)象是一致的。而詳細(xì)的靜電相互作用分析揭示是BNIM與色氨酸之間的靜電相互作用主導(dǎo)了BNIM的對(duì)映異構(gòu)選擇性識(shí)別。

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