陳小野

(中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎理論研究所，北京 100700)

胃病時胃黏膜腸上皮化生是胃黏膜多種病理改變的中心點。如果腸化、特別是大腸型腸化成為胃黏膜主要而穩(wěn)定的生物學特征，則需補腎。

1 胃黏膜腸化補腎的原理

1.1 虛證病理的逆向重演律［1］

虛證的病理以逆向重演生物個體發(fā)育和生物進化過程為主要特點。逆向重演表現(xiàn)為:一方面有序度高(高層次)的結構、功能強度減弱;另一方面有序度低(低層次)的結構、功能強度相對或絕對增強。甚至胚胎型基因重新激活和表達，導致蛋白質(zhì)、抗原、酶等產(chǎn)物和功能的胚胎化。逆向重演病理的原因在于虛損導致細胞、組織的能量減少，熵增加。

胚胎乃生命之原始，虛證病理逆向重演至胚胎階段正是“虛極及腎”。

1.2 局部和整體病理在質(zhì)和量上可以不同步

整體“虛極”是對整體而言的腎虛證，局部“虛極”是對局部而言的腎虛證。

1.3 胃黏膜腸化的實質(zhì)是胚胎化

與小腸型腸化比較，大腸型腸化的胚胎化更為徹底。

2 胃黏膜腸化的實質(zhì)是胚胎化

2.1 胃、腸進化程度比較［2，3］

2.1.1 從器官發(fā)育來看 腸早于胃發(fā)育形成，進化學上，胃的出現(xiàn)在魚類才開始，是為吞咽大塊食物所需;低等脊索動物如海鞘目類似胃的結構其細胞尚有呼吸功能;胚胎學上胚13周 ～14周胃才最后形成;胎胃黏膜上皮有腸和胃兩種抗原，腸上皮抗原只維持到出生后數(shù)月，后則只剩下胃上皮抗原。十二指腸及回腸上皮膜抗原(EMA)均陽性，結腸上皮EMA為陰性，EMA存在于人體正常上皮細胞表面及起源于上皮的高分化腫瘤細胞，不合成EMA的腫瘤細胞分化較低，這提示結腸上皮比小腸上皮分化低。

2.1.2 從腺體發(fā)育來看 進化學上，大腸腺于脊椎動物亞門軟骨魚綱出現(xiàn)，小腸腺于硬骨魚綱出現(xiàn)，胃腺于兩棲綱出現(xiàn)。十二指腸腺主要在哺乳動物出現(xiàn)。胚胎學上，胎9周～11周從十二指腸至結腸依次形成腸腺原基，13周胃形成胃腺原基，并開始形成賁門腺和幽門腺，14～15周出現(xiàn)十二指腸腺。

2.1.3 從細胞發(fā)育來看 進化學上，腸吸收細胞出現(xiàn)較早，從兩棲類至鳥類胃腺主細胞分泌鹽酸和胃蛋白酶原，至哺乳動物才有主細胞和壁細胞的分化。胚胎學上，胎9至11周出現(xiàn)腸杯狀細胞，然后柱狀上皮開始分化為吸收上皮，胎15周胃腺原基中可見主細胞、壁細胞和分泌細胞。正常胃黏膜的表面和頸黏液細胞的游離緣雖有微絨毛，但其中缺乏成束的微絲，而腸吸收細胞的微絨毛內(nèi)含有發(fā)育良好的微絲束，因此一般把后者做為吸收細胞特征之一。在胎兒胃的發(fā)育過程中，幼稚黏液細胞可一度出現(xiàn)含微絲束的微絨毛，提示它是黏液細胞發(fā)育不成熟的一種表現(xiàn)。

2.1.4 從黏液發(fā)育來看 大腸杯狀細胞含硫酸黏液和氧乙?；僖核狃ひ簽橹?，小腸杯狀細胞含氮乙?；僖核狃ひ簽橹鳎副粡蜕掀ぜ毎?、胃腺上部黏液細胞、賁門腺、幽門腺、十二指腸黏液細胞均分泌中性黏液。硫酸黏液是一種胚胎性黏液。胚胎期胃腸道上皮均分泌酸性黏液，隨胚胎的發(fā)育在出現(xiàn)胃上皮的同時也開始分泌中性黏液。胚胎期十二指腸黏膜分泌硫酸黏液，M3C抗原在胚胎十二指腸黏膜及成人結腸黏膜杯狀細胞均可見到。幼稚型十二指腸杯狀細胞分泌中性，氮乙酰基唾液酸、氧乙?；僖核?、硫酸黏液，但成熟后則失去分泌后兩種黏液的功能。

2.1.5 胃黏膜被復上皮和腺上皮兩種上皮成分比較 被復上皮原始于腺上皮，進化學上胃出現(xiàn)于魚類，而胃腺在兩棲類才出現(xiàn);胚胎學上胚9周形成胃小凹，13周小凹底部才出現(xiàn)胃腺原基。被復上皮代謝形成與腸上皮完全相同，即增殖帶位于上皮底部，細胞更換方式是同步的。與胃腺完全不同。

綜上所述，胃腸道黏膜上皮組織按進化程度由低到高排列約為:結腸被復上皮和腺上皮→小腸被復上皮和腺上皮→胃被復上皮→胃中性黏液腺(如賁門腺和幽門腺)上皮和胃體腺上部黏液細胞→胃體腺中下部由壁細胞、主細胞等組成的腺上皮和十二腸腺上皮。

2.2 所以說

胃黏膜腸化的過程(包括從小腸上皮化生到大腸上皮化生的過程)，就是胃黏膜上皮去分化和逆向重演而胚胎化的過程。這一理論可以解釋:

2.2.1 腸化的順序大多是:胃體腺→假幽門腺→小腸型腸化→大腸型腸化［4］。其發(fā)展方向是去分化。

2.2.2 腸化比未腸化易癌變，大腸型腸化比小腸型腸化易癌變［4］。因為形態(tài)上逆向重演病理的終點是癌變。如毛榮軍綜述:胃黏膜腸上皮化生分為完全型(Ⅰ型)和不完全型(Ⅱ型)腸化生，后者又分為胃型(Ⅱa型)和結腸型(Ⅱb型)化生。在胃黏膜標本中，可見Ⅱ型腸化生與癌灶混存或移行過渡的狀態(tài)，特別是Ⅱb型腸化生，故認為Ⅱb型腸化生與胃癌關系密切。許建明等研究結果亦表明:胃黏膜異型增生加重或癌變組幾乎均為Ⅱb型腸化生(14/15)，提示異型增生伴Ⅱb型腸化生屬高危病變，與 Murayama等研究結果一致［5］。

尹光耀等觀察88例胃病患者的胃黏膜，發(fā)現(xiàn)細胞核與核仁增大、分葉核增多、染色質(zhì)密集、核內(nèi)DNA含量，隨下列順序遞增:腸化生完全性小腸型→不完全性小腸型→完全性結腸型→不完全性結腸型，說明Ⅱb型腸化生是癌前病變［6］。

Correa等清楚地勾畫了腸型胃癌的自然史，即正常胃黏膜→淺表性胃炎→慢性萎縮性胃炎→腸化生→不典型增生→腸型胃癌［7］。

2.2.3 腸化與未腸化比較、大腸型腸化與小腸型腸化比較，伴有更多的其他逆向重演病理。

如不典型增生以往稱為間變(anaplasia，nan:退回，plasia:發(fā)育)，表現(xiàn)為似乎細胞退回到未發(fā)育成熟的階段［8］。腸化與不典型增生關系密切:腸化往往在形態(tài)和功能方面都不成熟［9］。

應用免疫組織化學方法對胃黏膜腸化生血型物質(zhì)ABH血型抗原進行觀察，結果表明116例腸化生上皮與正常胃黏膜相比較，腸化生上皮血型物質(zhì)明顯減少或消失。不完全性結腸型腸化生大多有血型物質(zhì)的明顯減少和消失。在胚胎期胃腸上皮也都無ABH血型抗原的表達，因此，胃上皮腸化生時血型抗原的消失是細胞的免疫學去分化(immunolog icdedifferentiation)的表現(xiàn)之一［4］。

癌基因的保守性即說明其原始性［1］。毛榮軍綜述:Ras原癌基因突變可形成質(zhì)、量異常的P21ras。Czermiak 1989年對21例小胃癌免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)在胃癌中有P21ras高表達，腸型胃癌旁腸化生和異型增生黏膜中也有P21ras高表達且染色強度大于相應的癌組織［5］。

乳酸脫氫酶(LDH)同工酶的胚胎酶譜以M亞基增加、H亞基減少為特點［10］。黃介飛綜述，Carda等曾用同功酶研究，將腸化生的胃竇部黏膜與正常胃竇相比較，發(fā)現(xiàn)前者的LDH同功酶重新定向傾向于“M”型，LDH5的百分比顯著增加，“H”亞基成分的百分比顯著減少。胃癌黏膜中LDH5百分比顯著高于正常胃體黏膜和正常胃竇黏膜，LDH1、LDH2和“H”亞基成分的百分比也顯著低于正常組織［11］。

2.2.4 非腸型胃癌和無明顯腸化病變的其它逆向重演病理常見腸化特征。

如大多數(shù)光鏡下的胃型胃癌在電鏡下也是腸型胃癌［12］。胃型胃癌不僅起源于胃固有黏膜，也與胃黏膜腸化有關［13］。

某些胃癌可見一種對結腸黏膜特異的抗原(M3C)［4］。1/3胃癌細胞中見正常時只出現(xiàn)于小腸黏膜上皮的氨基肽酶［11］，39% 胃癌出現(xiàn)小腸性 AKP［11］。

自胃印戒細胞癌中提取的杯狀細胞抗原可出現(xiàn)于正常小腸、胃腸化生和結腸杯狀細胞以及胃癌細胞中，表明它們之間有共同的抗原成分［4］。

胃癌超微結構研究中，有人把含微絲束的微絨毛統(tǒng)稱為腸型微絨毛，這種微絨毛在各種類型胃癌中可不同程度存在著，如果把它視為腸型上皮的特征，則可得出胃癌大多數(shù)病例都出現(xiàn)腸化的結論［14］。

房殿春綜述:“一般認為，腸化與分化型或腸型胃癌的發(fā)生有關。近年研究發(fā)現(xiàn)，胃癌的組織學特征和細胞成分相當復雜，腸型與胃型胃癌在很大程度上兩者互相交叉出現(xiàn)。晚近的研究提示，胃型胃癌不僅起源于胃固有黏膜，也與腸化有關。［15］”

即使無明顯腸化，不典型增生包括球樣不典型增生均含有腸型黏液，特別是硫酸黏液［9，16］。

2.2.5 腸化時被復上皮改建先于腺體改建［17］，因為前者分化程度比后者低。

2.2.6 老年人易見萎縮性胃炎及腸化。因為老年人的生理機能變化特點也是退行性變［18］。

3 結語

3.1

胃黏膜的腸化，特別是大腸型腸化如占主導地位而穩(wěn)定，即是“腎虛證”，也即“胃的腎虛證”。

“胃的腎虛證”也包括“胃的腎精虛證”、“胃的腎氣(陽)虛證”、“胃的腎陰虛證”。

3.2

目前對胃黏膜腸化相關疾病辨為腎虛證者極少［19～21］。

［1］陳小野，鄒世潔.虛證病理的逆向重演律［M］.北京:中醫(yī)古籍出版社，2007.

［2］陳小野，李景仁，張盛忠.胃黏膜腸上皮化生的反重演律假說［J］.醫(yī)學與哲學，1992(9):1-3.

［3］陳小野，李景仁，張盛忠.胃黏膜腸上皮化生的逆向重演律(摘要)［C］//上海:第五屆中國中醫(yī)藥實驗動物科技交流會論文集，2009:204.

［4］張蔭昌.胃病理及胃黏膜活檢［M］.沈陽:遼寧科技出版社，1988:28，32，139.

［5］毛榮軍.胃黏膜癌前病變的研究進展［J］.臨床腫瘤學雜志，1998，3(2):76-77.

［6］尹光耀，張武寧，何雪芬，等.脾虛證胃病胃黏膜亞細胞結構及微量元素、DNA研究的臨床意義［J］.中國中西醫(yī)結合脾胃雜志，1996，4(1):10-15.

［7］張安田.幽門螺桿菌與胃癌關系的研究現(xiàn)狀［J］.中華消化雜志，1995，15(3):127-128.

［8］董郡.病理學［M］.2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，1996:157-158.

［9］張文范，等.胃癌［M］.上海:上?？萍汲霭嫔?，1987.

［10］黃光琦，謝之榮，劉柏林，等.人體惡性腫瘤組織與胚胎組織乳酸脫氫酶同工酶電泳圖譜的比較研究［J］.四川醫(yī)學院學報，1981，12(2):112-118.

［11］黃介飛.胃黏膜腸上皮化生及胃癌黏膜組織內(nèi)酶的變化［J］.國外醫(yī)學·腫瘤學分冊，1984(1):4-8.

［12］孫永平，等.腸吸收上皮細胞型胃癌細胞的超微結構［J］.中華病理學雜志，1985(2):160.

［13］劉為紋.胃黏膜癌前病變研究進展［J］.中華消化雜志，1992，12(1):20-22.

［14］陳麗英，龔華實，梁平，等.從胚胎胃黏膜發(fā)育過程探討胃癌的組織發(fā)生(超微結構觀察)［M］.福建醫(yī)學院學報，1991，25(2):95-98.

［15］房殿春.胃黏膜不同類型腸化與胃癌發(fā)生的關系研究進展［J］.國外醫(yī)學·消化系疾病分冊，1991(4):194-197.

［16］劉樹卿，等.人胃黏膜球樣異型增生的細胞黏液、CEA改變及與印戒細胞癌的關系［J］.中華腫瘤雜志，1989(3):176.

［17］［蘇］JI·別爾林，等，編著，韓子文，等，譯.胃和十二指腸黏膜病理組織學圖譜［M］.哈爾濱:黑龍江人民出版社，1982.

［18］［日］村上元孝，鄒元植，等，譯校.老年病學［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，1982.

［19］王文仲，苗勇.慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生中醫(yī)研究進展［M］.天津中醫(yī)，1993，(2):46-48.

［20］郭喜軍，王芩，王英，等.中醫(yī)藥治療慢性萎縮性胃炎腸上皮化生的進展［J］.河北中醫(yī)藥學報，1999，14(2):43-44.

［21］楊晉翔，邱岳，李志鋼.中醫(yī)藥干預治療慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生的研究進展［J］.中醫(yī)雜志，2010，51(增刊1):244-245.