蔣傳林,宋 佳,呂曉光,董衛(wèi)國(guó)
非靜脈曲張性上消化道出血(NVUGIB)是指屈氏韌帶以上的消化道非靜脈曲張性疾病引起的出血,包括食管、胃、十二指腸、胰管或膽管的出血和胃空腸吻合術(shù)后吻合口附近疾病的出血,我國(guó)NVUGIB的年發(fā)病率為(36~132)/10萬(wàn),消化性潰瘍是最為常見(jiàn)的病因。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展,處理NVUGIB的方式日益增多,但如何選擇治療方案及優(yōu)化治療方案目前仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)可循。本研究針對(duì)我院收治的1例胃潰瘍合并NVUGIB患者的需要,全面地證據(jù)收集和評(píng)價(jià),根據(jù)患者病情制定了循證治療方案,現(xiàn)報(bào)道如下。
患者,男,18歲,以“間斷嘔血并黑便6 d”于2011-06-10急診收入院。患者于6 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)上腹部隱痛不適,隨后嘔暗紅色血性液體2次,量約200 ml,并暈厥,伴大汗、頭暈、心悸、胸悶及口渴不適,起立時(shí)有黑蒙,嘔血后腹痛好轉(zhuǎn),不伴發(fā)熱。隨即送入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療(具體治療措施不詳),當(dāng)晚解黑便2次,腹痛癥狀有所改善,次日清晨再次嘔血1次,黑便1次,遂來(lái)我院就診,門(mén)診檢查后以“上消化道出血”收住院。查體:急性失血面容,皮膚黏膜色澤蒼白。血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)6.6×109/L、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)3.0×1012/L、血紅蛋白(Hb)74 g/L、紅細(xì)胞比容(HCT)24.8%,血小板計(jì)數(shù)(PLT)154×109/L,大便隱血(+++)。胃鏡檢查示胃內(nèi)大量褐色血液,用0.9%氯化鈉溶液沖洗后胃體可見(jiàn)一0.3 cm×0.4 cm大小潰瘍。13C幽門(mén)螺桿菌檢查(+)。
根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,患者胃潰瘍合并NVUGIB診斷明確。結(jié)合患者病情和需要,提出如下問(wèn)題:(1)質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療胃潰瘍出血療效如何?能否用價(jià)格更加低廉的H2受體阻滯劑替代?(2)根除幽門(mén)螺桿菌是否有利于降低胃潰瘍?cè)俪鲅陌l(fā)生率?(3)使用促凝血藥物是否有效?(4)生長(zhǎng)抑素對(duì)胃潰瘍出血的治療效果如何?(5)內(nèi)鏡能否有效治療NVUGIB?
計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library(網(wǎng)絡(luò)版)、PubMed(1970—2012年)、EMBase(1970—2012年)、維普(1990—2012年)、中國(guó)知網(wǎng)(1990—2012年)數(shù)據(jù)庫(kù);檢索詞:“gastric ulcer”,“proton pump inhibitors”,“histamine H2antagonists”,“tranexamic acid”,“aminomethylbenzoic acid”,“endoscopy”,“surgical procedures”,“胃潰瘍”,“出血”,“非靜脈曲張性上消化道出血”,“質(zhì)子泵抑制劑”,“H2受體阻滯劑”,“幽門(mén)螺桿菌”,“氨甲環(huán)酸”,“生長(zhǎng)抑素”,“手術(shù)”;限定詞:“human”,“Meta-analysis”,“randomized controlled trials”,“RCT”,“systematic review”,“Meta分析”,“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”,“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”。
通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目和摘要確定研究的相關(guān)性,如果不能明確該研究是否納入,則閱讀全文;提取文獻(xiàn)資料,內(nèi)容包括研究對(duì)象、年齡、性別、治療措施、研究設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)等。共納入10篇Meta分析和25篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。
對(duì)納入文獻(xiàn)的真實(shí)性、重要性和實(shí)用性根據(jù)牛津循證醫(yī)學(xué)中心關(guān)于治療性和不良反應(yīng)的證據(jù)分級(jí)和推薦級(jí)別進(jìn)行評(píng)價(jià)[1],首選論證強(qiáng)度最高的多個(gè)RCT的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和單個(gè)大樣本的RCT,如無(wú),則依次選擇隊(duì)列研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)、單個(gè)隊(duì)列研究和小樣本的RCT、觀察性研究、參考專(zhuān)家意見(jiàn)。本研究所納入文獻(xiàn)大多為高質(zhì)量的RCT及Meta分析,混雜因素少、偏倚小、證據(jù)強(qiáng)度高、結(jié)論可靠。
6.1 問(wèn)題1 抑酸劑可使胃內(nèi)pH值升高至6.0以上,使胃內(nèi)環(huán)境更易于血小板凝聚并抑制纖維蛋白溶解,有利于止血,常用藥物有H2受體阻滯劑和PPI。以H2受體阻滯劑為研究對(duì)象的Meta分析指出,H2受體阻滯劑與安慰劑相比,可有效降低再出血率、外科手術(shù)治療率、死亡率,但與PPI相比,療效較差[1]。以PPI為研究對(duì)象的Meta分析納入了6個(gè)RCT,共2 223例患者,對(duì)PPI、H2受體阻滯劑、安慰劑、單一內(nèi)鏡治療進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià),以患者的再出血率、外科手術(shù)治療率及死亡率為觀察指標(biāo),結(jié)果顯示PPI對(duì)患者的再出血率、外科手術(shù)治療率及死亡率的影響與對(duì)照治療手段相比,無(wú)明顯差異[2]。Leontiadis等[3]進(jìn)行的Meta分析納入了21個(gè)RCT評(píng)價(jià)PPI對(duì)出血性潰瘍的療效,發(fā)現(xiàn)PPI可有效地降低患者再出血率〔OR=0.46,95%CI(0.33,0.64)〕和外科手術(shù)治療率〔OR=0.59,95%CI(0.46,0.76)〕,但死亡率無(wú)明顯改善。Bardou等[4]進(jìn)行的Meta分析將PPI治療分為靜脈注射大劑量PPI、口服大劑量PPI及常規(guī)劑量PPI治療3組,并與H2受體阻滯劑及安慰劑對(duì)照,結(jié)果顯示:與安慰劑相比,靜脈注射大劑量PPI可以有效地降低患者再出血率、外科手術(shù)治療率及死亡率;與H2受體阻滯劑相比,靜脈注射大劑量PPI可以有效降低患者再出血率,但死亡率和外科手術(shù)治療率無(wú)明顯改善。與安慰劑相比,口服大劑量PPI可有效降低患者再出血率,但不能改善死亡率和外科手術(shù)治療率;與H2受體阻滯劑相比,口服大劑量PPI不能改變患者結(jié)局。與安慰劑及H2受體阻滯劑相比,常規(guī)劑量PPI只能降低患者再出血率,對(duì)其他指標(biāo)無(wú)明顯影響。國(guó)內(nèi)的Meta分析結(jié)果也表明,PPI可有效地改善消化性潰瘍出血患者的再出血率,且效果優(yōu)于H2受體阻滯劑[5-6]。以上結(jié)果均顯示PPI較H2受體阻滯劑療效更顯著。
PPI的選擇也是研究的熱點(diǎn)。一項(xiàng)RCT研究結(jié)果表明,奧美拉唑與安慰劑相比,可有效地降低患者72 h內(nèi)再出血率,且有效率可持續(xù)30 d以上[7];而以韓國(guó)人為研究對(duì)象的Meta分析結(jié)果表明,注射低劑量的泮托拉唑(40 mg/次,2次/d)就可有效地降低胃酸,改善患者胃潰瘍出血癥狀[8]。Laine等[9]進(jìn)行的RCT研究比較了靜脈注射蘭索拉唑(9 mg/h靜脈滴注+90 mg快速推注)和口服蘭索拉唑(30 mg/3 h口服+120 mg快速推注)的療效,結(jié)果顯示兩種給藥方式抑酸效果相似(68%與64%)。Wang等[10]進(jìn)行的Meta分析納入了7項(xiàng)RCT共1 157例接受過(guò)內(nèi)鏡治療的患者,比較其接受大劑量和非大劑量PPI治療后的再出血率、外科手術(shù)治療率、死亡率等,結(jié)果顯示大劑量奧美拉唑或泮托拉唑(8 mg/h靜脈滴注+80 mg快速推注)與非大劑量奧美拉唑或泮托拉唑(80~160 mg/d或20~80 mg/d口服)相比,療效間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
▲結(jié)論1:早期大劑量靜脈注射PPI可有效地降低患者再出血率,但尚缺乏不同PPI之間療效比較的RCT研究。
6.2 問(wèn)題2 幽門(mén)螺桿菌是胃潰瘍的重要致病因素之一,根除幽門(mén)螺桿菌對(duì)胃潰瘍的發(fā)生發(fā)展均有一定的影響作用。Cochrane上消化道疾病研究組針對(duì)根除幽門(mén)螺桿菌對(duì)胃潰瘍?cè)俪鲅挠绊戇M(jìn)行了研究,研究中比較了根除幽門(mén)螺桿菌組與單純抑酸而不根除幽門(mén)螺桿菌組胃潰瘍出血患者之間的療效,結(jié)果顯示:在7個(gè)對(duì)照研究中,根除幽門(mén)螺桿菌的患者再出血率為2.9%,而未根除幽門(mén)螺桿菌并且未長(zhǎng)期抑酸治療的患者再出血率為20.0%;其他3個(gè)對(duì)照研究共納入470例胃潰瘍患者,根除幽門(mén)螺桿菌的患者再出血率為1.6%,而未根除幽門(mén)螺桿菌但長(zhǎng)期抑酸治療的患者再出血率為5.6%[11]。提示幽門(mén)螺桿菌的檢測(cè)與根除在胃潰瘍出血患者的治療中是必要的。一項(xiàng)RCT研究將101例幽門(mén)螺桿菌(+)胃潰瘍出血患者隨機(jī)分組,連續(xù)3 d分別接受奧美拉唑20 mg/d口服或奧美拉唑80 mg靜脈推注+8 mg/h靜脈滴注治療,以組織學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果評(píng)價(jià)療效,結(jié)果顯示:奧美拉唑80 mg靜脈推注+8 mg/h靜脈滴注治療后幽門(mén)螺桿菌轉(zhuǎn)陰率高于奧美拉唑20 mg/d口服[12]。
▲結(jié)論2:幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性的患者進(jìn)行根除治療后再出血率明顯降低,可在急性出血止血后繼續(xù)根除幽門(mén)螺桿菌的治療以預(yù)防再發(fā)。
6.3 問(wèn)題3 促凝血藥物能通過(guò)抑制纖維蛋白溶解酶原的激活因子使纖維蛋白溶解酶原不能激活為纖維蛋白溶酶,從而抑制纖維蛋白的溶解,產(chǎn)生止血作用。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究納入了153例消化性潰瘍患者,比較氨甲環(huán)酸與安慰劑對(duì)消化性潰瘍出血患者的療效,結(jié)果顯示氨甲環(huán)酸可有效地降低患者輸血量、外科手術(shù)治療率及再出血率[13]。Barer等[14]早期進(jìn)行的一項(xiàng)大樣本RCT研究將775例上消化道出血患者隨機(jī)分為西咪替丁組、氨甲環(huán)酸組及安慰劑組,結(jié)果表明,與安慰劑相比,西咪替丁和氨甲環(huán)酸可有效地降低患者死亡率,但不能改善患者再出血率及手術(shù)治療率。Hawkey等[15]進(jìn)行的一項(xiàng)大樣本RCT研究將414例上消化道出血患者分為蘭索拉唑組和氨甲環(huán)酸組,以?xún)?nèi)鏡檢查結(jié)果評(píng)價(jià)患者療效,結(jié)果顯示,蘭索拉唑和氨甲環(huán)酸均可有效止血,且未發(fā)現(xiàn)兩者之間的差異。
▲結(jié)論3:氨甲環(huán)酸治療上消化道出血疾病有一定的療效,但仍需更多大樣本RCT驗(yàn)證其療效。
6.4 問(wèn)題4 生長(zhǎng)抑素可通過(guò)抑制胃酸的分泌和減少內(nèi)臟血流量而發(fā)揮治療作用。生長(zhǎng)抑素的適應(yīng)證包括食管靜脈出血、消化性潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、糜爛性胃炎導(dǎo)致的上消化道出血、預(yù)防和治療急性胰腺炎及其并發(fā)癥等。一項(xiàng)RCT研究結(jié)果表明,在沒(méi)有手術(shù)適應(yīng)證的消化性潰瘍患者中,生長(zhǎng)抑素較西咪替丁預(yù)防再出血的效果好[16];另一項(xiàng)多中心的對(duì)照研究也顯示,接受生長(zhǎng)抑素治療的消化性潰瘍患者止血率為93.3%,接受西咪替丁治療的患者止血率為61.5%(P<0.01),表明生長(zhǎng)抑素的療效優(yōu)于西咪替丁[17]。Okan等[18]進(jìn)行的RCT進(jìn)一步比較了生長(zhǎng)抑素和雷尼替丁在NVUGIB患者中的療效,以輸血量、止血時(shí)間、再出血率、死亡率為觀察指標(biāo),結(jié)果顯示:生長(zhǎng)抑素組患者輸血量〔(2.56±3.05)單位〕少于雷尼替丁組〔(5.17±4.96)單位〕,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;生長(zhǎng)抑素組止血時(shí)間〔(3.24±2.45)h〕短于雷尼替丁組〔(11.25±11.63)h,P<0.05〕;而兩組間再出血率和死亡率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。一項(xiàng)RCT研究對(duì)生長(zhǎng)抑素、泮托拉唑及安慰劑對(duì)消化性潰瘍出血患者的療效進(jìn)行了分析,結(jié)果表明生長(zhǎng)抑素及泮托拉唑能有效抑制胃酸分泌,在高胃酸狀態(tài)的患者中,生長(zhǎng)抑素的抑酸作用強(qiáng)于泮托拉唑[19]。Imperiale等[20]進(jìn)行的Meta分析結(jié)果也顯示,生長(zhǎng)抑素用于非靜脈曲張性潰瘍出血患者可有效降低持續(xù)出血的風(fēng)險(xiǎn)〔RR=0.53,95%CI(0.43,0.63)〕。
▲結(jié)論4:生長(zhǎng)抑素治療NVUGIB有效,尤其是在高胃酸狀態(tài)患者中療效更佳,可選擇性使用。
6.5 問(wèn)題5 內(nèi)鏡治療已經(jīng)被實(shí)踐證明是治療消化道出血的有效方式,可采用激光、熱探針、電凝、止血夾及硬化劑注射等多種技術(shù),其中熱療法包括激光、熱探針以及單極或雙極探針電凝等。
一項(xiàng)RCT比較了硬化劑注射與激光電凝對(duì)消化性潰瘍出血患者的療效,結(jié)果顯示兩種方法治療的止血率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但在有活動(dòng)性出血的患者中,激光電凝優(yōu)于硬化劑注射,對(duì)于不可見(jiàn)的出血硬化劑注射效果更優(yōu)[21]。Heldwein等[22]進(jìn)行的RCT研究比較了纖維組織黏連劑注射療法與激光電凝法的療效,結(jié)果顯示兩者再出血率、急診手術(shù)率和住院死亡率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Skok等[23]進(jìn)行的RCT研究比較了氬離子激光凝固術(shù)與硬化劑注射的止血效果,結(jié)果顯示胃潰瘍出血患者的再出血率、死亡率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)RCT研究結(jié)果也顯示,氬離子激光凝固術(shù)與內(nèi)鏡下熱探針治療的效果接近,只在再出血率上有優(yōu)勢(shì)[24]。一項(xiàng)RCT研究比較了腎上腺素聯(lián)合雙極電凝治療與單一內(nèi)鏡電凝治療的療效,結(jié)果顯示聯(lián)合治療的止血率遠(yuǎn)高于單一電凝治療[25]。硬化劑注射治療也是內(nèi)鏡治療消化道出血的重要手段,一項(xiàng)Meta分析針對(duì)內(nèi)鏡硬化治療效果進(jìn)行了分析,研究結(jié)果顯示:?jiǎn)我粌?nèi)鏡治療與內(nèi)鏡治療后注射腎上腺素比較,注射腎上腺素后可以使患者再出血率由18.5%降至10.0%,急診手術(shù)率由10.8%降至6.7%,但死亡率無(wú)明顯改善[26]。一項(xiàng)RCT研究比較了新近出現(xiàn)的內(nèi)鏡高頻溫和凝固技術(shù)與止血夾的療效,結(jié)果顯示兩者止血效果相當(dāng),但內(nèi)鏡高頻溫和凝固技術(shù)可有效地縮短止血時(shí)間[27]。Sung等[28]進(jìn)行的Meta分析綜合分析了非靜脈曲張性胃潰瘍出血患者內(nèi)鏡下肽夾治療、硬化劑注射治療及熱凝固術(shù)治療的療效,共納入1 156例患者,結(jié)果顯示:?jiǎn)我粦?yīng)用肽夾或肽夾聯(lián)合硬化劑注射治療的止血效果及外科手術(shù)率均優(yōu)于單純硬化劑注射,但在死亡率方面三者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;熱凝固術(shù)與肽夾治療后再出血率、外科手術(shù)率、死亡率方面無(wú)明顯差異。大量高質(zhì)量的研究均證明內(nèi)鏡治療效果明確,且各種內(nèi)鏡治療方法之間治療效果無(wú)明顯差異[29-33]。
一項(xiàng)RCT研究比較了內(nèi)鏡聯(lián)合奧美拉唑與單一內(nèi)鏡硬化劑注射治療的治療效果,研究共納入166例消化道出血患者,均使用腎上腺素混合硬化劑注射,內(nèi)鏡聯(lián)合奧美拉唑組之后連續(xù)5 d每隔12 h口服奧美拉唑40 mg,單一內(nèi)鏡硬化劑注射組服用安慰劑;結(jié)果顯示內(nèi)鏡聯(lián)合奧美拉唑治療可以有效地降低患者再出血率、手術(shù)率、輸血量及住院時(shí)間[34]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果也表明,在內(nèi)鏡治療前使用PPI可以降低患者小出血點(diǎn)的發(fā)生率[2]。Lau等[35]進(jìn)行的RCT研究納入了638例上消化道潰瘍出血患者,研究結(jié)果顯示在給予內(nèi)鏡治療前注射奧美拉唑可有效降低患者內(nèi)鏡下可見(jiàn)出血率(6.4%與14.7%),患者需內(nèi)鏡治療率也可下降9.4%。
▲結(jié)論5:現(xiàn)有的內(nèi)鏡治療手段如激光電凝、硬化劑注射等對(duì)胃潰瘍合并NVUGIB患者治療均有效,且內(nèi)鏡聯(lián)合PPI治療的療效更為顯著。
一項(xiàng)關(guān)于根除幽門(mén)螺桿菌的成本效果分析共納入75例幽門(mén)螺桿菌(+)的消化性潰瘍患者,將其隨機(jī)分配到7種治療方案中,比較了7種治療方案的成本效果,結(jié)果顯示:MARB方案(甲硝唑250 mg,3次/d+阿莫西林500 mg,1次/d+雷尼替丁300 mg,睡前+鉍劑300 mg,1次/d)或OCA方案(奧美拉唑40 mg,2次/d+克拉霉素500 mg,2次/d+阿莫西林1 g,2次/d)的幽門(mén)螺桿菌根除率均為90%,治療療程內(nèi)的總費(fèi)用分別為14 280.6歐元和17 624.3歐元,成本效果比分別為158.7歐元和195.8歐元;其他治療方案幽門(mén)螺桿菌根除率均低于80%且成本較高[36]。MARB方案和OCA方案的治療效果最好,最符合患者利益。
Al-Sabah等[37]進(jìn)行的研究對(duì)內(nèi)鏡治療上消化道出血前靜脈注射高劑量的PPI進(jìn)行了成本效果分析,效果單位是未再出血患者的比例,結(jié)果顯示,在美國(guó)和加拿大,內(nèi)鏡治療前靜脈注射PPI成本效果比略?xún)?yōu)于內(nèi)鏡治療后應(yīng)用PPI,在美國(guó)分別為5 048美元和4 933美元,在加拿大分別為6 064加元和6 025加元;每減少1次出血事件需增加的費(fèi)用分別為45 673美元和19 832加元。在保守估計(jì)和高質(zhì)量的文獻(xiàn)支持下,內(nèi)鏡治療前靜脈注射PPI與不使用PPI治療相比具有更好的成本效果。Lee等[38]對(duì)PPI作為內(nèi)鏡治療后輔助治療的成本效果進(jìn)行分析,共納入232例在內(nèi)鏡治療后接受奧美拉唑(8 mg/h×72 h靜脈滴注+80 mg快速推注)或安慰劑治療的患者,對(duì)所有因疾病產(chǎn)生的相關(guān)費(fèi)用均進(jìn)行統(tǒng)計(jì),結(jié)果顯示,接受奧美拉唑治療的患者的費(fèi)用低于接受安慰劑者,成本效果比分別為3 688美元和4 743美元。以上結(jié)果表明使用大劑量奧美拉唑可有效降低活動(dòng)性出血患者的再出血率和死亡率,且符合患者的經(jīng)濟(jì)利益。
根據(jù)以上關(guān)于胃潰瘍合并NVUGIB治療的文獻(xiàn)證據(jù),建議患者采取改善生活方式與臨床治療相結(jié)合的方式:(1)生活方式:調(diào)整飲食習(xí)慣,規(guī)律飲食,宜食軟食,注意休息,避免緊張、焦慮。(2)抑酸藥物治療:伴活動(dòng)性出血或有高度出血風(fēng)險(xiǎn)(如可見(jiàn)的血管或血塊黏附等)患者應(yīng)靜脈注射PPI,伴高出血風(fēng)險(xiǎn)者可接受奧美拉唑8 mg/h持續(xù)靜脈滴注+80 mg快速推注,若靜脈內(nèi)給藥困難可口服PPI,2次/d。(3)內(nèi)鏡治療:急性上消化道潰瘍出血患者可選擇內(nèi)鏡作為診斷和治療方式,并可利用其預(yù)防再出血的發(fā)生,應(yīng)綜合考慮患者情況和現(xiàn)有醫(yī)療條件。(4)抗幽門(mén)螺桿菌治療:非活動(dòng)性出血時(shí)或無(wú)高出血風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)以根除幽門(mén)螺桿菌為治療目標(biāo)。(5)手術(shù)治療:內(nèi)科正規(guī)治療無(wú)效或急性大出血患者可慎重選擇外科手術(shù)治療。結(jié)合本例患者病情和需要,制定治療方案如下:調(diào)整飲食習(xí)慣;適當(dāng)補(bǔ)充血容量;給予奧美拉唑40 mg口服;內(nèi)鏡治療并靜脈注射奧美拉唑5 d,同時(shí)應(yīng)用阿莫西林和甲硝唑三聯(lián)療法根除幽螺桿菌。
本例患者采用以上治療方案后,復(fù)查血常規(guī)RBC上升至參考值范圍,大便隱血實(shí)驗(yàn)(-);經(jīng)過(guò)6個(gè)月門(mén)診隨訪,患者行胃鏡檢查未見(jiàn)潰瘍及出血病灶,制定的治療方案有效;患者目前仍在隨訪中,以觀察其長(zhǎng)期生活質(zhì)量。
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