尚 霞 王 剛(長春市第二醫(yī)院，吉林 長春 30062)

糖尿病(DM)是多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂癥群，其急、慢性并發(fā)癥嚴重威脅著人們的健康，影響著人們的生存質量。急性高血糖可導致酮癥酸中毒，高滲性昏迷等。長期高血糖狀態(tài)可使眼、腎、神經、心臟、血管等組織的慢性進行性病變，引起功能缺陷及衰竭。嚴格控制血糖使其達到理想水平是預防和減少DM各種并發(fā)癥的重要措施。胰島素持續(xù)皮下輸注(CSII)在使患者血糖達到良好控制同時，與每日多次皮下注射胰島素(MDI)治療相比發(fā)生低血糖的機會也明顯減少，因而成為目前強化治療的有效手段〔1〕。

1 CSII對胰島β細胞功能和胰島素抵抗的影響

1.1 CSII與β細胞功能改善 DM患者在持續(xù)高血糖情況下，β細胞持續(xù)高分泌狀態(tài)可導致其耗盡可釋放儲存的胰島素，最終造成β細胞總量的減少及功能的耗竭。其機制目前尚不清楚，可能與原發(fā)性(如遺傳、環(huán)境)和繼發(fā)性(如高糖毒性、高脂毒性在β-細胞內存積)因素有關。CSII治療DM帶來良好血糖控制的作用，引起了人們的關注。同時，學者們也注意到該治療方法有改善2型糖尿病(T2DM)胰島β細胞功能的作用。CSII治療后，胰島素原水平和胰島素原/胰島素比值出現(xiàn)明顯下降，而這可能與胰島素抵抗指數(shù)在治療后明顯降低、胰島素的敏感性增加，使其功能障礙(釋放未成熟的前體物)得到改善有關〔2〕。

1.2 CSII對改善第一時相分泌的影響 正常情況下，胰島素分泌模式在葡萄糖刺激后、進食后是雙相的。進食后5～10 min即可產生第一時相分泌，然后根據(jù)進食葡萄糖量產生第二時相分泌。第一時相分泌部分甚至接近完全恢復的意義可能在于這些患者可以獲得相當長時期的病情緩解期。第一時相分泌的缺失直接導致餐后高血糖，而其反過來對β細胞產生非生理性壓力。如能重建胰島素第一時相的分泌，則可改善代謝控制。這足以說明，早相分泌在維持血糖穩(wěn)態(tài)中起重要作用。

短期CSII治療可使胰島素分泌第一時相得以恢復，從而在DM早期保護胰島β細胞功能，延緩胰島β細胞衰竭，誘導出長期的血糖控制〔3〕。

1.3 CSII對改善第二時相分泌的影響 CSII對改善T2DM胰島β細胞第二時相胰島素分泌功能亦有明顯效果〔2〕。Kosaka等〔4〕研究提示通過飲食控制，磺脲類藥物，胰島素治療可使口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)胰島素第二時相分泌明顯改善。Thompson等〔5〕也發(fā)現(xiàn)CSII可改善胰島素第二時相分泌，促進血糖控制。

1.4 CSII對胰島素抵抗的影響 T2DM發(fā)病的另一個機制是胰島素抵抗，而肥胖的T2DM患者胰島素抵抗更嚴重，有時即便是給予大劑量的胰島素也不能獲得良好的血糖控制，反而導致體重增加，進一步加重胰島素抵抗。為了明確CSII治療在改善胰島素抵抗中的作用。Wainstein等〔6〕對10例存在胰島素抵抗的肥胖T2DM患者進行為期40 w的胰島素泵治療，發(fā)現(xiàn)胰島素的需要量由(1.46 ± 0.43)U·kg-1·d-1，降到(1.19 ±0.42)U·kg-1·d-1，而體重也有輕度下降。因而認為CSII治療可以有效減輕胰島素抵抗。Riveline等〔7〕報道也顯示使用CSII一段時間后，患者胰島素用量可逐漸減少。

2 CSII在臨床上的應用

2.1 CSII在1型糖尿病(T1DM)的應用 CSII是目前進行胰島素強化治療的理想手段，與MDI相比，CSII治療T1DM可以明顯改善血糖控制，減少血糖波動，延緩和減輕病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，改善患者生存質量。DM控制和并發(fā)癥的臨床研究(DCCT)顯示，強化胰島素治療可以使T1DM患者視網膜病變的發(fā)生率減少76%，DM腎病的發(fā)生率減少34%，DM神經病變的發(fā)生率減少69%。Pickup等〔8〕的薈萃分析顯示 CSII治療T1DM的糖化血紅蛋白(HbA1c)較MDI治療降低0.51%，標準差低于MDI治療組，同時胰島素用量也平均減少14%;TIDM患者“黎明現(xiàn)象”的發(fā)生率可達89%。CSII治療方式為按預設置24 h不間斷向患者體內輸注胰島素，能夠模擬人體胰島素的生理分泌模式，而程序性的基礎胰島素輸注方式能夠有效防止“黎明現(xiàn)象”，并降低其發(fā)生率〔9〕。

2.2 CSII在T2DM的應用

2.2.1 新診斷的T2DM患者 新診斷的T2DM患者通常首選飲食和運動療法，當血糖水平過高、單純飲食無效時，再加用口服藥物甚至胰島素治療。近來國內外專家對于T2DM特別是初診T2DM患者也越來越青睞于采用CSII治療〔2〕。翁建平等〔3〕研究證實了短期應用CSII強化治療可使初診T2DM患者的血糖降至接近正常水平，并使胰島素快速分泌時相恢復，從而改善胰島β細胞功能。對新診斷的T2DM患者應用CSII強化治療可快速穩(wěn)定血糖，誘導長期的糖代謝控制，使胰島β細胞功能有所恢復，并能使胰島素抵抗明顯降低，增加胰島素的敏感性〔10〕。

2.2.2 口服降糖藥失效者的T2DM患者 對于磺脲類藥物失效的T2DM病人，短期應用CSII治療可使部分患者的胰島素分泌和作用得到改善，較長時間改善患者對磺脲類藥物的敏感性。美國學者Dupuy等〔11〕對250例在嚴格控制飲食情況下，給予最大劑量磺脲類和雙胍類降糖藥，患者空腹血糖水平仍持續(xù)高于10 mmol/L，HbA1c＞8%的T2DM患者使用為期3 d的CSII強化治療，以后平均隨診3.5年，發(fā)現(xiàn)可使111例(45%)患者恢復對口服降糖藥的敏感性，延遲了需要持續(xù)使用胰島素的時間。這些研究說明短期CSII強化治療不僅可以解除高糖毒性，并且可以改善控制不良的T2DM患者的胰島素敏感性，對繼發(fā)口服藥失效的T2DM患者的長期血糖控制有益。

2.3 在妊娠期DM患者中的應用 有研究顯示，妊娠期間使用CSII治療的T1DM患者，能更好地控制血糖，HbA1c從治療前的(8.94 ±1.62)%下降到治療后的(6.90 ±1.22)%，平均血糖從(9.23 ±2.22)mmol/L 下降(6.41 ± 1.72)mmol/L，而且新生兒Apgar評分與平均血糖具有良好相關性(r=-0.52，P＜0.05)，顯示妊娠婦女良好血糖控制也有助于新生兒的健康〔12〕。但妊娠期使用CSII應特別注意:(1)注射部位的選擇:接近26孕周時，隨子宮的增大，皮下脂肪減少，腹部不再是注射部位的最佳選擇，此時可選臀上外部。(2)胰島素量的計算:妊娠期胰島素需要量隨孕周平穩(wěn)上升，而產后糖尿病婦女的胰島素需要量急劇減少。如果是剖宮產，在恢復正常飲食之前，基礎胰島素輸注足以控制血糖。在妊娠期，基礎量設置大約占40%，剩下的60%以“餐前大劑量”的方式來處理用餐及零食。

2.4 在圍術期及危重病DM患者中的應用 隨著DM發(fā)病率的明顯增長，DM患者手術治療的問題也更加突出。如果圍術期血糖控制不理想，術后感染率將增高，傷口愈合不理想。周巖等〔13〕研究表明，術后應用CSII強化治療，術后并發(fā)癥如切口感染、吻合口漏、肺部感染、糖尿病酮癥酸中毒的發(fā)生率遠遠低于傳統(tǒng)胰島素治療組。CSII強化治療對并發(fā)嚴重感染、酮癥酸中毒、脆性DM、DM妊娠以及DM圍術期特別有益，用于圍術期治療可以明顯縮短平均住院日〔14〕。

van den Berghe等〔15〕將1 548例收入外科ICU且需要機械通氣的患者分為CSII治療組和MDI治療組。研究結果顯示，與MDI治療組相比，CSII治療組的病死率顯著降低，同時其他并發(fā)癥的發(fā)生率均有明顯下降，機械通氣和加強治療的時間均有所降低。

3 研究展望

胰島素泵根據(jù)其結構分為閉環(huán)式和開環(huán)式兩種。理想的胰島素輸注系統(tǒng)應該由血糖感應器、反饋調節(jié)系統(tǒng)、胰島素輸注器三部分組成，稱為閉環(huán)系統(tǒng)。感應器感知血糖，胰島素泵根據(jù)血糖決定胰島素輸注量，由反饋調節(jié)系統(tǒng)接受血糖感應器傳遞的信號，不斷調節(jié)泵出胰島素的量，從而將血糖控制在一個穩(wěn)定的范圍內。閉環(huán)系統(tǒng)尤其是置入式閉環(huán)系統(tǒng)更接近正常人體的胰島素分泌，因此它是將來胰島素泵研制的新方向。

1 樊永平，王 燕，李玉坤.胰島素皮下注射控制糖尿病應激性高血糖臨床觀察〔J〕.河北醫(yī)藥，2011;33(1):12-4.

2 Jacobsen IB，Henriksen JE，Hother-Nielsen O，et al.Evidence-based insulin treatment in type 1 diabetes mellitus〔J〕.Diabetes Res Clin Pract，2009;86(1):1-10.

3 翁建平，許 雯.β細胞功能與2型糖尿病的預防和治療〔J〕.國外醫(yī)學·內分泌學分冊，2003;23(3):182-3.

4 Kosaka K，Kuzuya T，Akanuma Y，et al.Increase in insulin response after treatment of overt maturity-onset diabetes is independent of the mode of treatment〔J〕.Diabetetologia，1980;18(1):23-8.

5 Thompson JS，Duckwoeth WC.Insulin pumps and glucose regulation〔J〕.World J Surg，2001;25(4):523-6.

6 Wainstein J，Metzger M，Wexler ID，et al.The use of continuous insulin delivery systems in severely insulin-resistant patienta〔J〕.Diabetes Care，2001;24(7):1299.

7 Riveline JP，Capeau J，Robert JJ，et al.Extreme subcutaneous insulin resistance successfully treated by an implantable pump〔J〕.Diabet Care，2001;24(12):2155-6.

8 Pickup J，Mattock M，Kerry S.Glycaemic control with continuous subcutaneous insulin infusion compared with intensive insulin injections in patients with type 1 diabetes:meta-analysis of randomised controlled trials〔J〕.BMJ，2002;324(7339):705.

9 Monami M，LaManna C，Marchionni N，et al.Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily insulin injections in type 2 diabetes:a meta-analysis〔J〕.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2009;117(5):220-2.

10 Park S，Choi SB.Induction of long-term normoglycemia without medication in Korean type 2 diabetes patients after continuous subcutaneous insulin infusion therapy〔J〕.Diabetes Metab Res Rev，2003;19(2):124-30.

11 Dupuy O，Mayaudon H，Palou M，et al.Optimized transient insulin infusion in uncontrolled type 2 diabetes:evaluation of a pragmatic attitude〔J〕.Diabet Med，2000;26(5):371-5.

12 Zoric S，Micic D，Kendereski A，et al.Use of continuous subcutaneous insulin infusion by a portable insulin pump during pregnancy in women with type 1 diabetes mellitus〔J〕.Vojnosanit Pregl，2006;63(7):648-651.

13 周 巖，吳大方，陳 域，等.144例糖尿病合并膽石癥圍手術期胰島素泵強化治療的臨床觀察〔J〕.中國糖尿病雜志，2006;14(1):29-30.

14 程道荷，田祝華，應 菲，等.胰島素泵強化治療患者低血糖影響因素分析及預防〔J〕.護理學雜志，2011;26(3):15-7.

15 van den Berghe Gr，Wouters P，Weekers F，et al.Intensive insulin therapy in critically ill patients〔J〕.N Eng J Med，2001;345(19):1359-67.