張景義，馬辰星，羅曉燕，劉 寧，李 偉，趙莉莉

Liddle綜合征是一種常染色體顯性遺傳的單基因高血壓病，其臨床特征是早發(fā)的高血壓、低血鉀、低腎素和低醛固酮血癥。本病于1959年由Ross首先提出，1963年Liddle對其進(jìn)行了詳盡描述而被命名為Liddle綜合征。因本病極易與原發(fā)性醛固酮增多癥混淆，而導(dǎo)致誤診、誤治，鑒于此特將我院2012年2月收治的1例Liddle綜合征患者的診治過程及相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)、分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 病例簡介

1.1 入院資料 患者，男，61歲。主因“右上肢、雙下肢無力4 d”入院。入院前4 d無明顯誘因出現(xiàn)右上肢、雙下肢無力，偶有下肢麻木，未予特殊處理，癥狀持續(xù)不能緩解遂來我院就診。既往高血壓病史4年，最高時(shí)為200/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，服用倍他樂克、硝苯地平控釋片、貝那普利、阿司匹林腸溶片降壓，效果欠佳。否認(rèn)家族遺傳性疾病史。查體：體溫36.4 ℃，呼吸18次/min，血壓160/80 mm Hg。意識(shí)清楚，語言流利，自動(dòng)體位，查體合作。雙眼球活動(dòng)靈活，未見眼震，無復(fù)視，雙側(cè)瞳孔直徑3 mm，對光反射存在，雙鼻唇溝對稱，伸舌居中，頸無抵抗，雙肺呼吸音清，未聞及啰音，心率96次/min，律齊，心音有力，腹軟，無壓痛。面部及四肢肢體針刺覺正常，生理反射正常，左側(cè)輪替試驗(yàn)欠協(xié)調(diào)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)準(zhǔn)確，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)準(zhǔn)確。四肢肌張力適中，右上肢肌力V-級(jí)，右下肢及左側(cè)肢體肌力V級(jí)，雙側(cè)病理征(-)。

1.2 臨床診治過程

1.2.1 2012-02-15急診科住院醫(yī)師查房 患者，老年男性，首發(fā)癥狀為右上肢、雙下肢無力，無明顯誘因，癥狀進(jìn)行性加重；無頭痛、頭暈、惡心、嘔吐，無一過性黑矇、視物成雙、視物模糊、聲音嘶啞、飲水嗆咳、吞咽困難、肢體感覺障礙、意識(shí)喪失及大小便失禁。顱腦CT示：腦干及左基底核區(qū)小缺血灶，門診測血壓160/95 mm Hg，綜合查體情況，目前腦梗死證據(jù)不足。K+2.26 mmol/L、Cl-88.00 mmol/L、Ca2+2.06 mmol/L、P 0.82 mmol/L均低于正常，考慮患者存在電解質(zhì)紊亂——低鉀血癥、低氯血癥、低鈣血癥和低磷血癥。谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)73 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)94 U/L、乳酸脫氫酶(LDH)330 U/L、肌酸激酶(CK)2 097 U/L、肌酸激酶同工酶(CK-MB)42 U/L、葡萄糖7.44 mmol/L。心電圖示：頻發(fā)室性期前收縮、Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯。心臟彩色超聲示：主動(dòng)脈硬化、瓣鈣化；主動(dòng)脈瓣反流(Ⅰ級(jí))。顱腦多普勒示：(1)基底動(dòng)脈和左側(cè)椎動(dòng)脈血流加快；(2)右側(cè)大腦中動(dòng)脈主干中度狹窄；(3)右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端狹窄；(4)左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端和左側(cè)大腦前動(dòng)脈分叉處狹窄。初步診斷：(1)右上肢、雙下肢無力原因待查；(2)電解質(zhì)紊亂——低鉀血癥、低鈣血癥、低氯血癥、低磷血癥；(3)高血壓(3級(jí))，極高危；(4)腔隙性腦梗死；(5)肝損害；(6)心律失常、頻發(fā)室性期前收縮、Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯。

1.2.2 2012-02-18急診科責(zé)任主治醫(yī)師查房 多次復(fù)查血鉀波動(dòng)于2.26～3.11 mmol/L，患者低鉀血癥診斷明確，肢體無力考慮由低鉀造成，注意查明低鉀原因。查甲狀腺功能八項(xiàng)正常，排除甲狀腺功能亢進(jìn)性周期性麻痹，并給予口服氯化鉀對癥治療；患者多次查尿常規(guī)pH為6.5～7.0，多次出現(xiàn)低比重尿，尿滲透壓350.0 mOsm/kg，血漿滲透壓305.0 mOsm/kg。注意24 h出入量，并查24 h尿鉀、尿鈉、尿氯，進(jìn)行血?dú)夥治龅?；患者肝功能異常，查乙肝六?xiàng)及甲、丙和戊肝炎病毒抗體，排除病毒性肝炎；患者CK、CK-MB升高，注意監(jiān)測心肌酶譜、肌鈣蛋白。查體：患者乳腺發(fā)育，不排除乳腺及垂體病變，故應(yīng)該進(jìn)一步檢查性腺激素六項(xiàng)及蝶鞍區(qū)CT。

1.2.3 2012-02-21急診科副主任醫(yī)師查房 患者以右上肢、雙下肢無力入院，乙肝六項(xiàng)：乙肝表面抗原(HBsAg)(-)，乙型肝炎表面抗體(HBsAb)(+)，乙肝E抗原(HBeAg)(-)，乙肝E抗體(HBeAb)(+)，乙肝核心抗體(HBcAb)(-)，乙型肝炎病毒核心抗體IgM(HBcAb IgM)(-)。甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎抗體均為陰性，患者回顧自述否認(rèn)感染肝炎，考慮可能存在乙型肝炎的隱性感染，考慮診斷肝損害。蝶鞍區(qū)、胸部和腎上腺CT平掃均未見明顯異常；查性激素六項(xiàng)示：睪酮31.00 nmol/L，余項(xiàng)正常，排除泌乳素瘤及嗜鉻細(xì)胞瘤。血?dú)夥治?2012-02-18)示：pH 7.42、二氧化碳分壓6.70 kPa、實(shí)際碳酸氫鹽31.8 mmol/L、二氧化碳總量33.3 mmol/L、實(shí)際堿剩余量6.7 mmol/L、標(biāo)準(zhǔn)堿剩余量7.30 mmol/L，陰離子間隙>16，考慮為代謝性堿中毒合并呼吸性酸中毒?？购丝贵w、抗雙鏈DNA、抗ENA抗體均為陰性。查高血壓系列示：醛固酮0.120 ng/ml(參考值0.065～0.269 ng/ml)，血管緊張素Ⅰ 0.16 ng/ml，血管緊張素Ⅱ 79.3 pg/ml(55.3～115.3 pg/ml)，腎素活性 0.12 ng·ml-1·h-1(0.05～0.79 ng·ml-1·h-1)；患者血漿醛固酮正常，不符合原發(fā)性醛固酮增多癥特點(diǎn)，為進(jìn)一步明確診斷及病因請內(nèi)分泌科會(huì)診。

1.2.4 2012-02-21內(nèi)分泌科教授會(huì)診 患者多項(xiàng)結(jié)果明顯異常，建議轉(zhuǎn)內(nèi)分泌科繼續(xù)查明病因。

1.2.5 2012-02-24內(nèi)分泌科住院醫(yī)師查房 患者轉(zhuǎn)科后復(fù)查血生化常規(guī)示：γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)72 U/L、CK 208 U/L、CK-MB 26 U/L、Ca2+2.08 mmol/L?；颊叩外浖m正，復(fù)查心肌酶異常，但肌鈣蛋白正常，考慮低鉀造成心肌損害。復(fù)查血?dú)夥治鍪荆簆H 7.46、氧分壓9.02 kPa、實(shí)際碳酸氫鹽28.1 mmol/L、氧飽和度94.2%、標(biāo)準(zhǔn)堿剩余量4.10 mmol/L，提示為代謝性堿中毒。患者在急診科治療期間，多飲、多尿癥狀明顯，24 h尿量多次超過5 000 ml，考慮為尿崩癥。患者禁水后尿量明顯減少，尿比重>1.015，雙腎CT及頭部垂體MRI檢查均未見異常，考慮患者為精神性尿崩癥?；颊哐獕喝匀惠^高，立臥位試驗(yàn)示：臥位醛固酮0.12 ng/ml，血管緊張素Ⅰ 0.10 ng/ml，血管緊張素Ⅱ 31.16 pg/ml，腎素活性0.07 ng·ml-1·h-1；立位醛固酮0.150 ng/ml(0.065～0.269 ng/ml)，血管緊張素Ⅰ 0.48 ng/ml，血管緊張素Ⅱ 45.36 pg/ml，腎素活性0.43 ng·ml-1·h-1。

1.2.6 2012-02-27內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師查房 患者診斷仍有可疑之處，腎小管酸中毒(RTA)Ⅰ型臨床表現(xiàn)：(1)陰離子間隙正常的高血氯性代謝性酸中毒；(2)低鉀血癥；(3)鈣磷代謝障礙：高尿鈣、低血鈣，進(jìn)而繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，導(dǎo)致高尿磷、低血磷。目前患者臨床癥狀和多次實(shí)驗(yàn)室檢查均為低血鉀、低血鈣和低血磷，符合低鉀型RTA，但多次查電解質(zhì)血氯、尿磷均偏低，并且血?dú)夥治鰹榇x性堿中毒，所以不支持RTA診斷。綜合患者臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果考慮為內(nèi)分泌少見病-Liddle綜合征。

給予限鹽飲食、降壓、補(bǔ)鉀治療明顯好轉(zhuǎn)后出院。門診隨訪1年，患者血壓、血鉀、醛固酮、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ及腎素活性均正常。

2 討論

Liddle綜合征臨床表現(xiàn)為高血壓、低血鉀、代謝性堿中毒，臨床癥狀類似原發(fā)性醛固酮增多癥，但其血漿醛固酮水平很低，且鹽皮質(zhì)激素受體拮抗藥螺內(nèi)酯對其治療無效，故又稱為假性醛固酮增多癥，是一種少見的常染色體顯性遺傳病。Liddle綜合征的發(fā)病基礎(chǔ)為阿米洛利敏感的鈉上皮通道(epithelial Na+channel，ENaC)結(jié)構(gòu)改變，ENaC由α，β，γ 3個(gè)蛋白亞單位組成[1]，其中編碼ENaC基因的β或γ亞單位發(fā)生突變導(dǎo)致ENaC滅活能力減弱，上皮鈉通道過度激活，從而腎臟遠(yuǎn)曲小管對鈉水重吸收增加，血壓升高[2]。其分子基礎(chǔ)是ENaC基因功能獲得性突變，最常見的突變是β或γ亞單位C-羧基末端和富含脯氨酸的高度保守序列PY基序斷裂、錯(cuò)義、缺失、提前產(chǎn)生終止密碼或移碼突變所致[3-4]。該病所有的病變都發(fā)生在富含脯氨酸的蛋白結(jié)構(gòu)中(PY基序，P：脯氨酸；Y：酪氨酸)，尚未發(fā)現(xiàn)a亞單位的基因突變[5]。PY基序的結(jié)構(gòu)非常保守，可能對于ENaC的激活起著一定作用。許多因素均參與了ENaC通道活性的調(diào)節(jié)。使ENaC在細(xì)胞膜上的表達(dá)增加。此類患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞對ENaC敏感，而對醛固酮抑制劑不敏感[6]。1959年Ross報(bào)道了首例13歲男孩因高血壓、低血鉀，尿醛固酮降低，行雙側(cè)腎上腺切除后病情無改善。1963年，Liddle對其進(jìn)行了詳盡描述而被命名為Liddle綜合征[7]。1987年上海報(bào)道了1例高血壓、低血鉀、堿中毒而低醛固酮血癥的Liddle綜合征家系。

本例患者高血壓診斷明確，多次查電解質(zhì)血鉀偏低，入院時(shí)K+2.26 mmol/L，肢體無力癥狀明顯，查血?dú)夥治鎏崾敬x性堿中毒，查高血壓系列提示腎素活性正常、血管緊張素Ⅱ下降、血漿醛固酮正常，考慮跟患者低血鉀糾正、降壓治療后血壓控制良好有關(guān)，患者血鈉一直正常，考慮跟患者尿崩癥大量排尿、高尿鈉有關(guān)，給予氨苯蝶啶、阿米洛利等降壓治療，補(bǔ)鉀以糾正電解質(zhì)紊亂等對癥治療，病情好轉(zhuǎn)。

綜上所述，在明確為Liddle綜合征后，應(yīng)及時(shí)給予限鹽飲食、降壓、補(bǔ)鉀治療，使血壓、血鉀、醛固酮等恢復(fù)正常。

1 Bubien JK.Epithelial Na+channel(ENaC)，hormones，and hypertension[J].J Biol Chem，2010，285(31)：23527-23531.

2 Hansson JH，Nelson-Williams C，Suzuki H，et al.Hypertension caused by a truncated epithelial sodium channel gamma subunit：genetic heterogeneity of Liddle syndrome[J].Nat Genet，1995，11(1)：76-82.

3 Butterworth MB.Regulation of the epithelial sodium channel(ENaC)by membrane trafficking[J].Biochim Biophys Acta，2010，1802(12)：1166-1177.

4 Hummler E.Epithelial sodium channel，salt intake，and hypertension[J].Curr Hypertens Rep，2003，5(1)：11-18.

5 Dave-Sharma S，Wilson RC，Harbison MD，et al.Examination of genotype and phenotype relationships in 14 patients with apparent mineralocorticoid excess[J].J Clin Endocrinol Metab，1998，83(7)：2244-2254.

6 Botero-Velez M，Curtis JJ，Warnock DG.Brief report：Liddle′s syndrome revisited——a disorder of sodium reabsorption in the distal tubule[J].N Engl J Med，1994，330(3)：178-181.

7 Liddle GW，Bledsoe T，Coppage WS.A familial renal disorder simulating primary aldosteronism but with negligible aldosterone secretion[J].Trans Assoc Am Phys，1963，76：199-213.