潘紅，孫芳玲，王文，安宜，艾厚喜，張麗，蔣瑩

·專題·

缺血性腦卒中的治療藥物及其有效治療時間窗的研究進展①

潘紅1,2，孫芳玲1，王文1，安宜2，艾厚喜1，張麗1，蔣瑩1

缺血性腦卒中導致腦損傷的機制非常復雜。目前臨床除溶栓治療外，還沒有有效的治療方法，而且它的治療時間窗窄，因此亟需根據(jù)藥物特異的治療靶點和有效治療時間窗發(fā)展新的療法，改善腦缺血，促進神經(jīng)功能恢復。本文對近期缺血性腦卒中的病理機制、藥物治療及有效治療時間窗的研究進展進行總結。

缺血性腦卒中；藥物治療；有效治療時間窗；綜述

[本文著錄格式]潘紅，孫芳玲，王文，等.缺血性腦卒中的治療藥物及其有效治療時間窗的研究進展[J].中國康復理論與實踐,2013,19(3):201-203.

腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中患者約占腦卒中患者總數(shù)的87%[1-2]。據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計中心2010年發(fā)布的人群監(jiān)測資料和流行病學調(diào)查估算，中國每年新發(fā)腦卒中約200萬人，每年死于腦卒中的患者約150萬人，存活患者數(shù)(包括已痊愈者)600萬～700萬[3]。腦血管病的治療費用高昂，給社會和家庭造成沉重的經(jīng)濟負擔。目前臨床上除溶栓治療外，無有效治療缺血性腦卒中的藥物。

腦卒中引起的血流中斷，阻隔了氧氣和葡萄糖的供應，使得大腦產(chǎn)生能量障礙；腦血流再灌引起興奮性毒性、鈣超載及線粒體功能失調(diào)、氧化應激和炎癥等一系列反應，最終引起細胞死亡，導致大腦損傷[4]。針對這些病理機制，目前缺血性腦卒中的藥物治療方向主要包括：重新開放閉塞血管、限制血栓栓塞性閉塞、增強腦細胞缺氧耐受性、防止再灌注損傷，以及預防和治療并發(fā)癥等。

Pulsinelli于1995年提出了有效治療時間窗(therapeutic window of opportunity)的概念，即缺血性腦卒中發(fā)病后，使用某種治療方法減輕腦損傷的程度、促進機能恢復以及改善長期預后，必須在一個限定的時間內(nèi)進行才有效[5]。由于缺血嚴重性、腦溫度、腦水腫程度等新陳代謝條件，以及患者缺血類型不同，每個腦卒中患者的有效治療時間窗不同[6]。根據(jù)缺血性腦卒中的病理生理機制發(fā)生的時間和部位不同，有效時間窗內(nèi)采取不同的治療手段對臨床治療缺血性腦卒中有重要的指導意義。本文對臨床上腦缺血的治療藥物及其有效治療時間窗的研究進展進行總結。

1 抗栓藥物與有效治療時間窗

1.1 溶栓治療

溶栓療法是治療缺血性腦卒中的關鍵，也是目前研究的熱點。它通過溶解血栓，快速恢復梗死區(qū)微循環(huán)，從而獲得腦血流的早期再灌注，減輕缺血程度和腦水腫，降低神經(jīng)細胞的損害，減少神經(jīng)功能缺損。溶栓治療分為動脈內(nèi)溶栓和靜脈內(nèi)溶栓。與靜脈溶栓相比，動脈溶栓能夠為壞死區(qū)提供更高濃度的溶栓藥物，降低體內(nèi)藥物暴露情況，可能會增強血管再通率。研究證實，在缺血發(fā)生后的3 h內(nèi)給予靜脈溶栓治療，對所有的患者都有明顯作用；而在3～4.5 h內(nèi)給予靜脈溶栓治療僅對部分患者有效；動脈溶栓治療的有效治療時間窗則在缺血后3～6 h；但是動脈溶栓治療的安全性和有效性仍受到限制，溶栓治療很可能導致腦出血而引起更嚴重的損傷[7]。

組織型纖溶酶原激活物(tPA)是目前唯一被美國食品藥品管理局(FDA)批準的治療腦卒中的藥物，用于溶栓治療重新打開被阻塞的血管。它的治療時間窗很窄，必須在缺血后4.5 h以內(nèi)給藥，然而只有5%的患者能在這段時間內(nèi)得到治療。

1.2 血小板抑制劑及抗凝藥物治療

腦卒中后，血管受損，血小板的釋放加劇血栓形成，而抗血小板聚集的藥物能抑制血栓形成。其中阿司匹林在心腦血管疾病中廣泛應用，低劑量使用可以預防動脈血栓[8]。阿司匹林可以抑制環(huán)氧化酶的活性，減少血栓烷A2(TXA2)的合成，達到抑制血小板聚集形成血栓的作用，從而較大程度上降低腦卒中復發(fā)風險。在腦缺血后，經(jīng)腹腔注射給阿司匹林1次，其有效治療時間窗可延長到2 h，或者在缺血前30 min給藥有效。近期有報道稱，最晚在腦卒中發(fā)生后6 h給予阿司匹林能減輕腦損傷，并需在隨后多次腦卒中發(fā)病后重復給藥[9]。因此，盡早使用阿司匹林對于降低腦卒中危害有重要的作用。

抗凝治療可阻止凝血酶原轉化為凝血酶，對抗凝血酶促進纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白的作用，阻止血小板凝聚和破壞。但對已形成的血栓無直接治療作用，缺血后早期使用效果較好。

2 神經(jīng)細胞保護治療與有效治療時間窗

無論是溶栓治療后血管再通還是側支循環(huán)的自行建立，腦的缺血再灌注損害都是影響患者預后的重要因素。鈣離子內(nèi)流、興奮性神經(jīng)介質(zhì)釋放、氧自由基反應等一系列缺血性代謝紊亂連鎖反應，以及活化的白細胞，特別是中性粒細胞聚集于缺血區(qū)域，是造成神經(jīng)細胞損害的關鍵環(huán)節(jié)。神經(jīng)細胞保護治療的目的在于保護缺血半暗帶細胞抵抗腦血流再灌注引起的損害，延長治療時間窗，以爭取時間重建神經(jīng)血管結構，促進缺血后神經(jīng)功能修復。

2.1 自由基清除劑

依達拉奉是一種自由基清除劑，容易通過血腦屏障，并被證實對腦缺血引起的損傷有保護作用，目前在日本廣泛地應用于治療急性缺血性腦卒中。臨床數(shù)據(jù)表明，在缺血后72 h內(nèi)給藥能顯著地減少患者腦梗死體積，而且在給藥后3個月內(nèi)都有神經(jīng)保護作用[10]。

2.2 抗生素

研究人員曾在嚙齒類動物的急性、慢性神經(jīng)退行性病變模型中驗證了四環(huán)素類藥物的神經(jīng)保護作用。近期發(fā)現(xiàn)，它在神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞中有新的分子細胞機制[11]。

有一項研究觀察患者在腦卒中發(fā)生后6～24 h內(nèi)口服二甲胺四環(huán)素，連續(xù)5 d，相比服用安慰劑，有良好的治療作用，而且無不良反應[12]。

2.3 生長因子

生長因子可以通過它們的抗凋亡及抗炎作用減輕腦卒中后損傷，而且可以促進血管發(fā)生和神經(jīng)再生[13]。如紅細胞生成素、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)等。

許多研究表明，生長因子能夠減輕腦損傷、提高腦卒中后腦的修復能力，這些研究大多在腦缺血再灌注后立即給藥，或發(fā)病后30 min、1 h、2 h、4 h、24 h之內(nèi)給藥[13]。

2.4 胞液型磷脂酶A2α抑制劑

研究表明，在缺血性腦損傷后，胞液型磷脂酶A2α(cPLA2α)可能會引起神經(jīng)損傷。在2 h局灶性腦缺血小鼠中，cPLA2α的表達與氧化應激及細胞內(nèi)變化有緊密聯(lián)系[14]。有研究用cPLA2α抑制劑花生四烯酸三氟甲基酮(arachidonyl trifluoromethyl ketone,ATK)在雄性小鼠探究其對腦卒中損傷的效應。給小鼠缺血1 h，再灌注24 h或72 h后，通過腹腔間歇性地注射ATK，或通過植入的灌注泵連續(xù)注入。結果顯示，缺血前注射以及再灌注1 h和6 h后注射ATK，24 h后能顯著減少紋狀體和大腦半球的梗死體積；如果缺血前沒有注射ATK，或者再灌注超過6 h后再給藥則不會減輕損傷；間歇性注射ATK 72 h不會減輕梗死體積，而連續(xù)注射72 h會顯著減少大腦皮層和整個大腦半球的梗死體積[15]。

2.5 中藥

中藥對缺血性腦卒中的顯著臨床療效使其成為神經(jīng)保護藥物的重要研究對象，目前已有許多關于中藥腦保護作用的報道。川芎嗪、燈盞花注射液、銀杏葉制劑、丹參注射液、紅景天等藥物從不同途徑、不同環(huán)節(jié)對缺血性腦卒中患者起到一定的腦保護作用，有效治療時間窗的研究為其臨床應用提供更多依據(jù)。

川芎嗪是從中藥川芎根莖中提取的有效成分，它能通過血腦屏障，主要分布在大腦半球和腦干等組織。朱蕭玲等對川芎嗪注射液20 mg/kg的有效治療時間窗進行研究，結果顯示，大鼠缺血再灌注后1 h和2 h經(jīng)腹腔注射川芎嗪注射液，均能減小腦梗死體積，且治療效果較好；缺血再灌注后4 h給藥，治療作用下降；而缺血再灌注后6 h給藥，則無明顯治療作用。表明川芎嗪注射液對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的有效治療時間窗不超過4 h，早期(4 h內(nèi))使用川芎嗪注射液可減輕腦缺血損傷，更有利于患者神經(jīng)功能的恢復[16]。

燈盞花素是從中藥燈盞花提取的黃酮類有效成分。何蔚等報道，在大鼠局灶性腦缺血后3 h，經(jīng)腹腔注射給予燈盞花素，可縮小腦梗死體積，減輕腦水腫，減輕腦缺血損傷引起的神經(jīng)功能障礙，有比較顯著的神經(jīng)保護作用；缺血后4.5 h用藥，效果減弱；而在缺血后6 h用藥則沒有明顯的治療作用[17]。

三七總皂苷是五加科人參屬植物三七的主要有效成分。使用三七總皂苷能有效治療腦卒中，并促進神經(jīng)功能恢復。何蔚等的研究表明，大鼠局灶性腦缺血后3～4 h經(jīng)腹腔注射給予三七總皂苷，治療作用比較顯著；缺血后5 h用藥，效果稍差；而在缺血后6 h用藥則沒有明顯的治療作用；缺血6 h應考慮使用其他藥物或聯(lián)合用藥[18]。

參附注射液主要成分為人參皂甙和烏頭堿，分別為紅參和黑附片的提取物。研究表明，參附注射液對大鼠短暫性局灶性腦缺血損傷模型的有效治療時間窗為4 h內(nèi)，在缺血后6 h給藥則沒有明顯的治療作用[19]。

厚樸酚作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)定劑和強力抗氧化劑，對永久的局灶性缺血性腦卒中也有保護作用，神經(jīng)保護時間窗為4 h[20]。

3 展望

缺血性腦損傷的病理生理機制十分復雜。通常由于1條或多條腦內(nèi)動脈被血栓阻塞，進而導致局部或者全腦供血不足甚至完全中斷，最終引起腦組織缺血、缺氧，甚至發(fā)生梗死等一系列異常的病理和生化變化，涉及機體內(nèi)一系列的級聯(lián)反應，引起嚴重的腦組織損傷及一些并發(fā)癥。目前藥物治療中唯一被美國FDA批準的治療腦卒中的藥物tPA，治療時間窗很窄，必須在缺血后4.5 h內(nèi)給藥。其他藥物，如抗血小板藥、神經(jīng)保護劑等，均在卒中發(fā)生后對腦損傷有一定的減輕作用，但是單一用藥或者用一種方法也許并不會對治療缺血性腦損傷有明顯效果，因此要考慮聯(lián)合用藥，或使用多種治療手段相結合。需要進行更多的基礎研究，延長缺血性腦卒中的有效治療時間窗。

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Advance in Drug and Therapeutic Window of Opportunity for Ischemic Stroke(review)

PAN Hong,SUN Fang-ling,WANG Wen,et al.Department of Pharmacology,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China

The pathways of brain injury caused by ischemic stroke are complicated.Due to those largely ineffective current therapeutic strategies,the development of new and efficient therapeutic interventions is clearly needed.This article summarized the progress in the pathogenesis of ischemic stroke,the drugs for treatment and the therapeutic time window.

ischemic stroke;medical treatment;therapeutic window of opportunity;review

R743.3

A

1006-9771(2013)03-0201-03

2013-02-01

2013-02-18)

1.科技部“十二五”重大創(chuàng)新藥專項(No.2012ZX09102-201-016)；2.國家自然科學基金(No.81173575)；3.國家自然科學基金(No.30740053)；4.北京市自然科學基金(No.7062031)；5.北京市教委科研基地-科技創(chuàng)新平臺(No.111219)；6.北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術人才(No.2011-3-097)。

1.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院藥物研究室，北京市100053；2.北京理工大學，北京市100081。作者簡介：潘紅(1990-)，女，山東棗莊市人，碩士研究生，主要研究方向：神經(jīng)藥理。通訊作者：王文。

10.3969/j.issn.1006-9771.2013.03.001