裴志花，王 開，馬紅霞

(吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，長(zhǎng)春 130118)

抗菌藥物在動(dòng)物疾病的控制中發(fā)揮著重要作用?？咕幬锿ㄟ^抑菌或殺菌作用阻擋病原，從而保護(hù)動(dòng)物尤其是新生動(dòng)物遠(yuǎn)離疾病，實(shí)現(xiàn)其促生長(zhǎng)作用，但這種被動(dòng)性保護(hù)作用極易引起動(dòng)物的依賴性，一旦停止投喂抗菌藥物，動(dòng)物尤其是幼齡動(dòng)物會(huì)出現(xiàn)腹瀉等明顯的不良癥狀。除此以外，抗菌藥物的應(yīng)用還帶來很多其他的負(fù)面影響，如病原微生物耐藥性的產(chǎn)生;動(dòng)物性食品中抗菌藥物殘留;抗菌藥物經(jīng)動(dòng)物糞便排出體外造成土壤、水體的污染［1－2］;動(dòng)物體內(nèi)的有益菌被殺死造成菌群失調(diào)［3－4］;某些抗菌藥物通過使動(dòng)物機(jī)體免疫力和抗病力下降來抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能。本文就常見抗菌藥物及其對(duì)動(dòng)物免疫機(jī)能造成的影響做一綜述，并對(duì)其應(yīng)對(duì)措施進(jìn)行了初步的討論和分析，以期為加強(qiáng)動(dòng)物性食品安全、改善動(dòng)物福利、提高養(yǎng)殖效率等措施的研究提供依據(jù)。

1 抗菌藥物的分類

抗菌藥物按照其化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源通常分為3類:①抗生素類，主要包括內(nèi)酰胺類(如青霉素類、頭孢菌素類、內(nèi)酰胺酶抑制劑類)、氨基糖苷類(如卡那霉素、慶大霉素等)、四環(huán)素類(如四環(huán)素、土霉素等)、酰胺醇類(如氯霉素、甲砜霉素等)、大環(huán)內(nèi)酯類(如紅霉素、羅紅霉素等)、其他抗菌抗生素(如去甲萬古霉素、林可霉素等)。②合成的抗菌藥，主要包括磺胺類(如磺胺嘧啶)、甲氧芐啶類(如甲氧芐啶)、硝基呋喃類(如呋喃妥因)、喹諾酮類(如諾氟沙星、環(huán)丙沙星等)、硝基咪唑類(如甲硝唑)、其他類(如烏洛托品、次水楊酸鉍)。③抗感染植物，即中草藥類，如黃芪、黃芩等。

2 抗生素類藥物對(duì)動(dòng)物免疫機(jī)能的影響

自人類首次發(fā)現(xiàn)日糧中亞治療劑量的土霉素可干擾大鼠和小鼠機(jī)體免疫反應(yīng)以來，人們開始了對(duì)飼用抗生素對(duì)動(dòng)物免疫機(jī)能影響的研究，但報(bào)道結(jié)果不盡一致。多數(shù)結(jié)果表明抗生素大多具有免疫抑制作用，也有極個(gè)別報(bào)道認(rèn)為抗生素具有免疫增強(qiáng)作用，如Andrea等［5］發(fā)現(xiàn)了一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物CSY0073，既有抗炎作用，又具有免疫調(diào)節(jié)作用。

2．1 對(duì)非特異性免疫的影響 抗生素能降低動(dòng)物的非特異性免疫力，溶菌酶廣泛分布于動(dòng)植物組織、體液與分泌液中，具有溶解細(xì)菌細(xì)胞、迅速清理粘膜，從而加快痊愈及抗感染的能力［6］，能增強(qiáng)補(bǔ)體活性，從而殺滅細(xì)菌［7］。曾有研究報(bào)道，抗生素使溶菌酶的分泌顯著下降，停用抗生素后，溶菌酶的分泌明顯增加［8］。補(bǔ)體系統(tǒng)廣泛參與機(jī)體抗微生物防御及免疫調(diào)節(jié)，是機(jī)體非特異性免疫的重要體液因素，能協(xié)助抗體吞噬及殺滅病原微生物［9］。冷靜等［10］對(duì)促生長(zhǎng)效果好、不易產(chǎn)生耐藥性和藥物殘留的高霉素和硫酸粘桿菌素對(duì)斷奶仔豬免疫功能的影響進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，高霉素和硫酸粘桿菌素顯著抑制斷奶仔豬血清溶菌酶活性和補(bǔ)體水平，從而抑制斷奶仔豬的非特異性免疫力。

2．2 對(duì)特異性免疫的影響 抗生素不但能夠降低動(dòng)物的非特異性免疫力，還抑制T、B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，進(jìn)而抑制動(dòng)物體液免疫和細(xì)胞免疫，影響胸腺、法氏囊等免疫器官的發(fā)育，從而影響動(dòng)物的特異性免疫力。Huegin等［11］發(fā)現(xiàn)，頭孢菌素類抗生素不但抑制動(dòng)物的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，還會(huì)抑制抗體的產(chǎn)生和遲發(fā)型超敏反應(yīng)。王佳平等［12］發(fā)現(xiàn)，制霉菌素等多種抗生素誘導(dǎo)抑制性免疫反應(yīng)，其中制霉菌素加劇博萊霉素所致小鼠肺纖維化，促進(jìn)博萊霉素所致肺部抑制性免疫微環(huán)境形成。王愛麗等［13］研究表明，頭孢克洛灌胃SD大鼠腸組織中的CD4、CD8表達(dá)程度受到抑制。周磊［14］利用細(xì)菌脂多糖(LPS)誘導(dǎo)豬外周血單核細(xì)胞(PBMC)過度表達(dá)致炎因子構(gòu)建的體外炎癥模型，研究了不同濃度泰拉霉素(Thiathromycin)和紅霉素對(duì)一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)合成的影響。結(jié)果顯示泰拉霉素與紅霉素均能顯著抑制豬PBMC細(xì)胞合成NO和PGE2，并抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶 (iNOS)和環(huán)氧合酶－2(COX－2)基因的轉(zhuǎn)錄。最近研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)宿主防御反應(yīng)主要目標(biāo)是巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的凋亡，同時(shí)大環(huán)內(nèi)酯類藥物還能抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，通過減少炎癥分子的釋放達(dá)到抗炎和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的目的。給雛雞用鏈霉素、金霉素氣霧劑同時(shí)作新城疫免疫接種，發(fā)現(xiàn)鏈霉素、金霉素對(duì)雛雞體內(nèi)抗體的形成有抑制作用。金霉素可直接降低T、B淋巴細(xì)胞的有絲分裂活性，從而使細(xì)胞免疫和體液免疫功能降低［15］。葛愛民對(duì)安普霉素對(duì)肉雞免疫機(jī)能的影響進(jìn)行研究，治療量的硫酸安普霉素對(duì)雛雞新城疫的體液免疫水平和免疫器官的發(fā)育無影響，而大劑量的安普霉素可抑制新城疫抗體的產(chǎn)生，影響胸腺、法氏囊等免疫器官的生長(zhǎng)發(fā)育［16］。

幾十年來，有關(guān)抗生素與動(dòng)物免疫機(jī)能之間的關(guān)系進(jìn)行了較為廣泛的研究，但其研究結(jié)果不盡一致。多數(shù)結(jié)果表明抗生素對(duì)動(dòng)物免疫功能具有抑制作用，但由于在各項(xiàng)研究中所使用的抗生素種類、劑量以及動(dòng)物種類、年齡的不同，所得的結(jié)果缺乏可比性，因此尚需要進(jìn)行更系統(tǒng)的研究。

3 合成的抗菌藥物對(duì)動(dòng)物免疫機(jī)能的影響

對(duì)于合成的抗菌藥物對(duì)免疫機(jī)能的影響，報(bào)道最多的是喹諾酮類藥物，Labro研究發(fā)現(xiàn)，喹諾酮類抗生素與免疫系統(tǒng)有協(xié)同作用，它們與機(jī)體免疫系統(tǒng)相配合，能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。氟喹諾酮類抗生素促進(jìn)吞噬與殺傷作用的機(jī)制研究主要集中在3個(gè)方面:①影響細(xì)菌對(duì)細(xì)胞的粘附;②促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬;③促進(jìn)吞噬細(xì)胞的代謝和殺菌。張慧芳等［17］對(duì)甲磺酸加替沙星對(duì)ICR小鼠腹腔巨噬細(xì)胞(Mφ)吞噬、殺菌作用的影響及對(duì)感染小鼠的保護(hù)作用結(jié)果顯示，甲磺酸加替沙星有促進(jìn)小鼠非特異性免疫防御的作用，預(yù)防性口服給藥3 d后，小鼠抗感染作用增強(qiáng)，存活率提高。Moore等［18］研究顯示:β－內(nèi)酰胺酶類抗生素在抗感染過程中有提高Toll樣受體2的激活水平，從而促進(jìn)免疫應(yīng)答的作用。Purswani等［19］研究表明，氟喹諾酮類抗生素可以提高因致死性脂多糖引起嚴(yán)重毒血癥小鼠的生存率，環(huán)丙沙星和曲伐沙星能夠通過下調(diào)TNF或IL－12，或通過上調(diào)IL－10，從而調(diào)節(jié)肺泡巨噬細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞的炎性反應(yīng)。

4 抗感染植物對(duì)動(dòng)物免疫機(jī)能的影響

中草藥免疫有效活性成分主要有多糖、甙類、生物堿、揮發(fā)性成分和有機(jī)酸等，中草藥是天然物質(zhì)，安全可靠，無副作用，不產(chǎn)生抗藥性和殘留，克服了抗生素這方面的缺點(diǎn)，有些中草藥本身就含有豐富的蛋白質(zhì)、維生素和礦物元素，兼有藥效和營(yíng)養(yǎng)雙重功能。一些中藥，特別是補(bǔ)虛藥和復(fù)方制劑能夠使仔豬產(chǎn)生特異和非特異免疫功能，增強(qiáng)細(xì)胞和體液免疫。其作用機(jī)理是:有些藥物中的生物多糖能激活細(xì)胞，能增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能;有些中藥含有植物凝集素，可使淋巴細(xì)胞及其他白細(xì)胞總數(shù)升高，促進(jìn)細(xì)胞分裂、繁殖;有些則作用于核酸和環(huán)核苷酸系統(tǒng)以提高下降的免疫功能，從而提高機(jī)體的防御功能，使機(jī)體達(dá)到“正氣存內(nèi)，邪不可干”的作用［20］。金嶺梅等［21］研制的抗熱應(yīng)激中草藥添加劑，能使受試豬血液中血紅蛋白濃度、嗜酸性白細(xì)胞、血清免疫球蛋白(IgG)和淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率分別比對(duì)照組提高 27．8%、41．4%、14．8% 和 24．1%，對(duì)增強(qiáng)豬的抗熱應(yīng)激能力，緩解溫?zé)岘h(huán)境對(duì)豬的不良影響有一定的積極作用。馬得瑩等［22］研究顯示，女貞子、黨參、五味子、枸杞和刺五加具有免疫促進(jìn)作用，能促進(jìn)注射新城疫疫苗后蛋雞抗體的生成。韓劍眾等［23］用中藥(由黃芪、當(dāng)歸、茯苓、柴胡、大黃等組成)有效成分抽提物對(duì)仔豬飼養(yǎng)試驗(yàn)表明，能有效調(diào)節(jié)腸道的微生物區(qū)系，明顯提高仔豬血液中cAMP含量(+164．07%)及cAMP/cGMP的比值(+55．79%)，免疫球蛋白(IgG)含量升高58．7%，嗜酸性白細(xì)胞升高437．5%，對(duì)于增強(qiáng)仔豬的免疫機(jī)能具有重要意義，充分發(fā)揮和提高機(jī)體本身預(yù)防疾病的潛在能力。王自然［24］注射豬瘟疫苗同時(shí)，以1%的中藥免疫增強(qiáng)劑混飼，試驗(yàn)組豬瘟血清抗體效價(jià)明顯高于對(duì)照組，外周血T淋巴細(xì)胞百分率顯著高于對(duì)照組，表明中草藥免疫增強(qiáng)劑能顯著增強(qiáng)豬瘟疫苗的免疫效果，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)其免疫力。

5 展望

很多抗菌藥物尤其是抗生素類藥物，能對(duì)動(dòng)物的免疫機(jī)能造成不良影響，很多國(guó)家已經(jīng)明確禁止將抗生素類藥物添加到動(dòng)物飼料中，為此，尋找新型、綠色的可代替抗生素的治療藥物勢(shì)在必行。新型抗菌藥物的開發(fā)和應(yīng)用主要集中在以下幾個(gè)領(lǐng)域:①抗菌肽類制劑的研究;②中草藥類制劑的研究;③微生態(tài)制劑的研究。隨著科技的發(fā)展，有望在以上幾個(gè)領(lǐng)域找到突破點(diǎn)，減少抗生素類藥物的使用，為加強(qiáng)食品安全和人類健康做出貢獻(xiàn)。

［1］ 王惠惠，王淑平．畜禽排泄物中抗生素殘留與控制技術(shù)研究進(jìn)展［J］．土壤通報(bào)，2011，42(1):250 －256．

［2］ 潘 尋，賁偉偉，強(qiáng)志民．高效液相色譜－質(zhì)譜聯(lián)用法同步測(cè)定城市污水處理廠活性污泥中的多類抗生素殘留［J］．分析測(cè)試學(xué)報(bào)，2011，30(4):448 －452．

［3］ 易安妮，慧 曄，劉 賓，等．益生元對(duì)抗生素引起的腸道菌群失調(diào)的作用［J］．中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2012，24(4):318 －323．

［4］ 金忠芹，武慶斌．抗生素致腸道菌群失調(diào)性腹瀉患兒血清降鈣素原變化的意義［J］．實(shí)用兒科臨床雜志，2011，26(22):1734 －1736．

［5］ Mencarelli A，Distrutti E，Renga B，et al．Development of non －antibiotic macrolide that corrects inflammation－driven immune dysfunction inmodels of inflammatory bowel diseases and arthritis［J］．European Journal of Pharmacology，2011，665:29 －39．

［6］ 王 飛．新型的綠色飼料添加劑—溶菌酶［J］．廣東飼料，2002，11(6):31 －32．

［7］ 謝秩勛，謝 冰，劉 雄，等．大鼠血清溶菌酶活性測(cè)定及在熱暴露環(huán)境下臨床應(yīng)用的探討［J］．中國(guó)獸醫(yī)科技，1995，25(12):32－33．

［8］ 冷 靜，戴志明，楊國(guó)明．日糧中添加抗生素對(duì)斷奶仔豬血清溶菌酶活性的影響．2004，2(2):19 －20．

［9］ 程學(xué)慧，彭 ?。胸i免疫保護(hù)機(jī)制及早期斷奶對(duì)仔豬免疫機(jī)能的影響［J］．國(guó)外畜牧科技，2001，28(2):9 －12．

［10］冷 靜，朱仁俊，馬 黎．抗生素對(duì)斷奶仔豬免疫機(jī)能的影響［J］．江蘇農(nóng)業(yè)科學(xué)，2004，(2):63 －64．

［11］ Charan S，Huegin AW，Cerny A，etal．Effects of cyclosporin A on humoral immune response and resistance against vesicular stomatitis virus in mice［J］．JVirol，1986，57:1139 －1144．

［12］王佳平，楊紅振，胡卓偉．抗生素的免疫調(diào)節(jié)作用及其對(duì)肺纖維化的影響［J］．航天醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)工程，2010，23(3):172 －178．

［13］王愛麗，武慶斌，孫慶林．抗生素對(duì)新生大鼠腸道菌群和腸道免疫發(fā)育的影響［J］．中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2009，21(6):512 －515．

［14］周 磊．泰拉霉素對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制和體外抗菌后效應(yīng)研究［D］．四川:四川農(nóng)業(yè)大學(xué)，2008．

［15］張日俊，佟建民，薩仁娜，等．飼用金霉素對(duì)肉仔雞免疫系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育及免疫反應(yīng)的研究［J］．畜牧獸醫(yī)學(xué)報(bào)，2000，31(3):216－223．

［16］葛愛民．不同劑量安普霉素對(duì)肉雞免疫機(jī)能的影響［D］．山東:山東農(nóng)業(yè)大學(xué)，2008．

［17］張慧芳，林赴田，郭惠元．甲磺酸加替沙星對(duì)小鼠非特異性免疫防御的調(diào)節(jié)作用［J］．中國(guó)新藥雜志，2002，11(6):454 －457．

［18］ Moore L J，Gilbey A M，Dowson C G，et al．Proinflammatory activation of Toll－like receptor－2 during exposure of penicillinresistant Streptococcus pneumonic to［beta］ － lactam antibiotics［J］．JAntimicrob Chemother，2007，59(1):35 － 42．

［19］ Purswani M U，Eckert Y，Arora H K，et al．Effect of ciprofloxacin on lethal and sub lethal challenge with endotoxin and on early cytokine responses in a m urine in vivo model［J］．JAntimicrob Chemother，2002，50(1):51 －58．

［20］蔣勤燕，周文平．中草藥飼料添加劑在仔豬生產(chǎn)上的應(yīng)用［J］．畜牧獸醫(yī)雜志，2010，29(4):34 －36．

［21］金嶺梅，顧惠明，江立方，等．抗熱應(yīng)激中草藥飼料添加劑對(duì)商品豬生產(chǎn)性能的影響［J］．中國(guó)飼料，1998，(5):13 －14．

［22］馬得瑩，單安山，李群道．中草藥添加劑對(duì)蛋雛雞生長(zhǎng)性能和免疫功能的影響［J］．動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)學(xué)報(bào)，2004，16(2):36 －40．

［23］韓劍眾，胡永金，田允波，等．中藥有效成分抽提物體外抑菌試驗(yàn)及對(duì)仔豬生長(zhǎng)和腸道微生物區(qū)系的影響［J］．云南農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，17(3):56 －58．

［24］王自然．中藥免疫增強(qiáng)劑在豬瘟疫苗免疫中的免疫調(diào)節(jié)作用的研究［J］．中獸醫(yī)醫(yī)藥雜志，2006，25(2):15 －17．