吳丹梅何兆培莫炫永黃 通

1例藥物性肝損害患者的藥學監(jiān)護與體會

吳丹梅1何兆培2莫炫永3黃 通1

目的通過臨床藥師對1例藥物性肝損害患者實施藥學服務，探討臨床藥師在治療團隊中的作用。方法針對具體病例從藥物選擇、不良反應監(jiān)測等方面，為患者制訂個體化治療方案，提供合理化建議。結果臨床藥師在本次藥學服務中及時發(fā)現(xiàn)藥物不良反應及相互作用，提出應對措施，提高了臨床藥物治療水平。結論在臨床治療過程中，臨床藥師針對患者的實際情況開展藥學服務是必要的。

藥物性肝損害；不良反應；臨床藥師；藥學監(jiān)護；體會

許多慢性疾病的患者需要長期藥物治療，在治療過程中難免會引起藥物性肝損害，尤其是老年人。因此對特殊人群實施藥學服務與用藥教育，對促進臨床合理用藥、提高藥物治療效果、避免和減輕藥品不良反應具有重要意義。以下是臨床藥師針對藥物性肝損害患者所提供的治療方案調整和藥學服務案例。

1 病史摘要

患者，男，78歲，體重48kg，因發(fā)現(xiàn)“右側腹股溝區(qū)可復性腫物1月”入院。患者1個月前無明顯誘因出現(xiàn)活動時和舉重物時右側腹溝區(qū)有腫物脫出，未墜入陰囊，無脹痛感，臥位可縮小或消失，但立位或咳嗽時可再脫出，癥狀反復發(fā)作，無腹痛、腹脹、黑便，無惡心、嘔吐，無小便困難，無畏寒、發(fā)熱。遂就診我院，門診擬“右側腹股溝斜疝”收住我科。發(fā)病以來，精神尚可，睡眠一般，食欲正常，大小便正常，體重無明顯變化。查體：體溫36.5℃，脈搏100次/min，呼吸20次/min，血壓：100/64mmHg。生命征平穩(wěn)，神清，結膜、口唇、甲床稍蒼白，桶狀胸。立位時右側腹股溝區(qū)可見一腫物脫出，呈蒂柄狀，約4cm×3cm，質軟，無觸痛，上界不清，表面光滑，局部皮膚無異常，臥位腫物可用手還納。余查體無陽性體征可記。輔助檢查：ALT：303U/L↑；AST：181U/L↑；GGT：320IU/L↑；ALP：447IU/L↑；TBIL：17.8μmol/L↑；DBIL：8.2μmol/L↑；TBA：20.1μmol/L↑；UREA：11.76mmol/L↑；CREA：173.4μmol/L↑；尿酸：281.49μmol/L；PT：15.9s↑；T-INR：1.37↑；APTT：63s↑； FIB：4.17g/L↑；HGB 89.00g/L↓，腹部B超、肝炎病毒血清學、自身免疫性肝炎抗體及免疫球蛋白均未見明顯異常。既往史：2個月前發(fā)現(xiàn)IgA腎病、慢性腎功能不全、腎性貧血、痛風，規(guī)律服用金水寶3粒 t.i.d.×57d、雷公藤多苷片20mg t.i.d.×57d、氯沙坦鉀50mg q.d.×57d、非那雄胺5mg q.n.×57d、琥珀酸亞鐵0.1g t.i.d.× 57d、葉酸10mg t.i.d.×57d、雙嘧達莫片25mg t.i.d.×57d、別嘌醇0.1g t.i.d.×53d、碳酸氫鈉1g t.i.d.×53d、尼美舒利緩釋片0.2g q.d.×49d。30年前行左腹股溝斜疝術；6個月前行前列腺電切術；否認高血壓、冠心病、糖尿病、肝炎、傳染病史，無輸血史，無食物、藥物過敏史。入院診斷：右腹股溝斜疝；IgA腎病、慢性腎功能不全、腎性貧血；痛風；藥物性肝損害。

2 主要治療過程

患者為78歲老年患者，存在基礎腎臟疾病，入院時查肝功能、凝血功能出現(xiàn)明顯異常，提示存在明顯的肝損害，手術延遲。醫(yī)師請臨床藥師共同討論導致患者肝損傷的原因及治療。經(jīng)查腹部B超、相關肝炎病毒血清學分析、自身免疫性肝炎抗體及免疫球蛋白檢測均正常，可排除血吸蟲、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、梗阻等原因引起的肝損害。按照藥物性肝損傷診斷標準，考慮該患者為藥物性肝損害。因此入院后給予停用相關藥物、保肝、糾正凝血功能、糾正貧血等治療措施。

3 分析與討論

藥物性肝損害是指在應用治療劑量的藥物過程中，因藥物本身或/及其代謝產物或由于特殊體質對藥物的超敏感性或耐受性降低所導致的肝臟損傷。藥物性肝損害中只有少部分是由劑量、毒性藥物引起，絕大多數(shù)是特應性反應，機制尚未明確，難以預測[1]。治療藥物性肝損害的關鍵是停用和避免使用誘發(fā)肝損傷的藥物，包括結構類似的藥物，以防止同類藥物之間的交叉毒性反應[1]，同時給予保肝治療，糾正凝血功能障礙等治療，防止其它并發(fā)癥的發(fā)生。

3.1 排查與停用肝損害藥物在患者服用的藥物中尼美舒利、別嘌呤醇、雷公藤多苷均會影響肝功能。尼美舒利為選擇性非甾體抗炎藥物，主要通過抑制COX-2活性，發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛和抗炎作用，可影響血小板的功能，延長凝血時間；最大單次劑量不超過0.1g，療程不超過15天。近年來，國內外已陸續(xù)報道了尼美舒利引起急性肝炎、肝損害、肝衰竭、消化性潰瘍、肝腎綜合征等不良事件，有報道稱服藥2～4周即可出現(xiàn)上述癥狀[2]。另有文獻報道多起與應用尼美舒利有關的重度肝臟損害，甚至引起死亡的病例報告[3]。國內外亦有別嘌呤醇引起藥源性肝病、急性肝損傷、嚴重肝損害的報告[4]；有文獻提示該藥物可使ALT升高，可引起肝肉芽腫形成伴膽囊炎、膽管周圍炎、過敏性肝壞死[5]，導致肉芽腫性肝炎的發(fā)生，伴不同程度的肝炎和膽汁淤積[1]。服用雷公藤多苷的患者約有1/4～1/3會發(fā)生轉氨酶升高，多發(fā)生在用藥2～4周，亦有引起急性肝損傷的報道[6-7]。

該患者在服用上述藥物前檢查肝功、凝血均正常，連續(xù)服用上述藥物，期間未復查，直至此次入院。入院后輔助檢查提示肝臟轉氨酶升高，凝血功能異常，排除其它原因引起的肝損害，考慮藥物性肝損害可能性大。該患者服藥時間長，劑量大，尤其是尼美舒利，劑量達到0.2g/d，在別嘌呤醇及雷公藤多苷共同作用下，導致嚴重的肝損害。根據(jù)SFDA《常見嚴重藥品不良反應技術規(guī)范及評價標準》，滿足“①用藥與不良反應/事件的出現(xiàn)有無合理的時間關系；②反應符合該藥物已知的不良反應類型；⑤反應/事件不可用并用藥物的作用、患者病情的進展、其它治療的影響來解釋。”這三條，藥師建議醫(yī)師暫予以停用上述藥物。其余藥物說明書中未提及肝損害不良反應，亦無相關文獻報道，因患者有IgA腎病與腎性貧血，故氯沙坦鉀、琥珀酸亞鐵、葉酸、雙嘧達莫、金水寶繼續(xù)使用，醫(yī)師采納了藥師的建議。

3.2 保肝藥物的選擇在停用可疑藥物的同時予以保肝治療。目前臨床上治療藥物性肝損傷的藥物包括抗氧化劑、保護性物質的前體、阻止損傷發(fā)生的干預劑或膜損傷的修復劑，使用原則上不超過三種[8]。醫(yī)生考慮患者年紀大，基礎疾病多，從減輕肝臟代謝負擔和藥物經(jīng)濟學兩個方面考慮，為減輕藥物對臟肝的損害，選用還原型谷胱甘肽、復方甘草酸單銨S、護肝片三種藥物共同保肝治療。還原型谷胱甘肽是體內重要的抗氧化物之一，通過補充肝內-SH基團，保護細胞膜內含-SH的酶和蛋白質不被破壞，對抗自由基對肝臟的損害[5]；復方甘草酸單銨S具有抗炎、抗過敏及保護膜結構等作用，可通過控制炎癥因子和免疫性因子而發(fā)揮抗肝損害作用[5]；護肝片由五味子、茵陳、豬膽粉、柴胡、板藍根、綠豆六種藥物組成的純中藥復方制劑，能疏肝理氣、健脾消食，具有降低轉氨酶的功效。采用這三種不同機制的保肝藥物對其進行治療，保護肝細胞免于損傷，促進損傷的肝細胞再生。

治療10天后，患者血鉀低至3.2mmol/L，予氯化鉀緩釋片補鉀治療3天后復查為2.9mmol/L，藥師考慮為復方甘草酸單銨S中所含的甘草酸所致[9]，醫(yī)生表示贊同，予以停用，并改用門冬氨酸鉀鎂繼續(xù)保肝、補鉀治療。門冬氨酸鉀鎂中的門冬氨酸作為體內草酰乙酸的前體，在三羧酸循環(huán)中起著重要作用，對細胞親和力強，可作為鉀、鎂離子的載體，助其進入細胞內，提高細胞內鉀、鎂的濃度，加速肝細胞三羧酸循環(huán)，對改善肝功能[5]。治療7天后，患者血鉀濃度為4.5mmol/L。

3.3 糾正凝血障礙經(jīng)上述保肝治療1周后，患者肝酶顯著降低，但凝血功能尚未改善，醫(yī)師予VitK1 30mg+NS 500ml iv.gtt.q.d.促進肝臟合成凝血因子。VitK1為脂溶性藥物，不是真溶液，在該溶媒中溶解度情況未明，用藥說明書也未收載，屬于說明書外用法，存在安全隱患。且VitK1注射液輔料所含吐溫-80為表面活性劑，有溶血作用，一般僅用于肌肉注射劑的處方組成；另VitK1為一種遇光易氧化的物質，稀釋后，長期放置靜滴，易變色、降解，降解產物可引起藥物不良反應，故修改VitK1用法為10mg i.m.q.12h。

3.4 治療結果經(jīng)過20余天的保肝系統(tǒng)治療后復查，ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL、TBA等肝酶指標均降至正常，凝血常規(guī)四項正常，順利行右斜疝無張力修補術，術后恢復良好，病情好轉出院。

4 總結與體會

藥物猶如一把“雙刃劍”，在防病治病的同時也會不可避免地帶來不良反應。在參與該患者的臨床實踐中，臨床藥師深深的體會到：對于特殊人群，如老年人、兒童、孕婦、肝、腎功能不全患者，應發(fā)揮臨床藥師的作用，做好用藥教育，加強藥學監(jiān)護，提高患者的用藥安全；當發(fā)現(xiàn)藥源性疾病時，臨床藥師應利用自身的專業(yè)優(yōu)勢，與醫(yī)師組成一個團隊，共同排查懷疑藥物，共同制訂治療方案、選擇合適的藥物，特別是個體化用藥指導，注意藥物之間相互作用和藥品的ADR等。這是臨床藥師工作的切入點，也是臨床藥師工作的閃光點。

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R595.3

A

1673-5846(2013)08-0058-03

1南平市第二醫(yī)院，福建南平 354200

2佛山市順德區(qū)均安醫(yī)院，廣東佛山 528329

3東莞市國藥質量檢測中心，廣東東莞 523010

吳丹梅，主管藥師，本科學歷；E-mail：18950626813@189.cn。