朱 薇 趙克芳

（1 河南省沈丘縣人民醫(yī)院，沈丘 466300；2 河南省漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，漯河 462000）

熱性驚厥的機(jī)制與癲癇的關(guān)系

朱 薇1趙克芳2

（1 河南省沈丘縣人民醫(yī)院，沈丘 466300；2 河南省漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，漯河 462000）

現(xiàn)在有關(guān)熱性驚厥的研究主要圍繞兩大問題所進(jìn)行：第一，熱性驚厥作為人類最常見的驚厥類型，是如何由發(fā)熱引起的？第二，流行病學(xué)研究已發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間的熱性驚厥與顳葉癲癇的發(fā)展有關(guān)，但長(zhǎng)期或反復(fù)熱性驚厥是否是造成顳葉癲癇的原因一直懸而未決。為探討這些問題，研究者采用發(fā)育不成熟的大鼠和小鼠制作了復(fù)雜型長(zhǎng)時(shí)間熱性驚厥模型，檢測(cè)發(fā)熱和驚厥、熱性驚厥和邊緣葉癲癇的機(jī)制以及潛在的因果關(guān)系。長(zhǎng)期熱性驚厥實(shí)驗(yàn)引起三分之一的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生癲癇。熱性驚厥的模型依賴于過高熱，但是發(fā)現(xiàn)過高熱誘導(dǎo)內(nèi)源性發(fā)熱介質(zhì)包括白細(xì)胞介素－1β的分泌，這些介質(zhì)本身對(duì)于引發(fā)熱性驚厥亦起到一定的作用。此外，癲癇發(fā)生機(jī)制的研究表明，長(zhǎng)期高熱驚厥誘發(fā)癲癇的過程可能伴隨有特定離子通道 （HCN）和神經(jīng)信號(hào)的表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)有助于為致癇過程中的干預(yù)藥物提供新型藥物靶標(biāo)。

發(fā)熱；驚厥；癲癇

1 引言

熱性驚厥 （Febrile seizures，F(xiàn)S），一般定義為發(fā)生在發(fā)熱期間的驚厥，而且不伴隨明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵入性感染，是嬰兒和幼童最常見的驚厥類型。分單純熱性驚厥 （Simple febrile seizures，SFS）和復(fù)雜熱性驚厥 （complex febrile seizure，CFS）。SFS一般認(rèn)為是24h內(nèi)發(fā)生1次，驚厥發(fā)作持續(xù)時(shí)間不超過15min；CFS為一般認(rèn)為是24h內(nèi)發(fā)生超過1次，驚厥發(fā)作持續(xù)時(shí)間超過15min。其中SFS大約占總發(fā)病人數(shù)的2/3。研究表明，持續(xù)時(shí)間少于10或15分鐘的熱性驚厥與隨后發(fā)生的癲癇或認(rèn)知功能障礙無關(guān)。然而，作為復(fù)雜熱性驚厥的一種形式，長(zhǎng)時(shí)間的熱性驚厥，其預(yù)后是有爭(zhēng)議的。回顧性研究已發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間的熱性驚厥史和隨后的顳葉癲癇有一定的關(guān)系［1］。然而，研究并未證明長(zhǎng)時(shí)間的熱性驚厥是誘發(fā)顳葉癲癇的因素。但是動(dòng)物模型的發(fā)展以及成功應(yīng)用，使得研究者可以直接檢測(cè)驚厥的發(fā)生機(jī)制以及預(yù)后，并且可以考慮借此預(yù)防癲癇。

2 熱性驚厥的機(jī)制

目前認(rèn)為，熱性驚厥是與遺傳因素相關(guān)的年齡依賴性疾病。特定的年齡階段是熱性驚厥發(fā)作的內(nèi)在基礎(chǔ)，而發(fā)熱是驚厥發(fā)作的條件。熱性驚厥的發(fā)生有明顯的年齡特異性，這有力的證明了在大腦發(fā)育的特定階段，某些因素是有選擇性的表達(dá)的。驚厥發(fā)作在某些情況下具有家族聚集性，而有時(shí)卻又不具有這種特點(diǎn)，呈零星分布，這就說明驚厥的發(fā)作受到遺傳和環(huán)境因素的雙重影響。通過動(dòng)物模型的研究已經(jīng)知道環(huán)境的影響非常顯著。即采用增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大腦溫度 （使達(dá)到過高熱）以誘發(fā)驚厥，結(jié)果高溫導(dǎo)致幾乎所有的大鼠或小鼠都發(fā)生驚厥。這表明，遺傳易感性不一定是誘發(fā)驚厥的必須條件。但是，不同小鼠品系驚厥發(fā)作閾值溫度不同［3］，這給我們以強(qiáng)烈地暗示，遺傳背景可能會(huì)影響發(fā)熱發(fā)展為驚厥的敏感性。盡管當(dāng)溫度足夠高時(shí)，所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物都發(fā)生了驚厥。但是驚厥是否直接由發(fā)熱所導(dǎo)致以及確切的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，發(fā)熱時(shí)腦組織溫度在驚厥前確實(shí)上升，但這一溫度變化是否足以導(dǎo)致電生理和臨床的驚厥發(fā)作還不清楚。在某些離子通道如受體存在突變的情況下，發(fā)熱可使神經(jīng)回路的興奮性明顯增強(qiáng)，而且引起體內(nèi)及腦內(nèi)一些細(xì)胞因子的釋放。一些研究表明，溫度誘發(fā)的內(nèi)源性釋放，在發(fā)熱引發(fā)的驚厥發(fā)生機(jī)制中起重要作用。以下幾個(gè)基因已被證實(shí)與高熱驚厥易感性有關(guān)，包括那些編碼的鈉通道，GABA受體，白細(xì)胞介素。此外，幾個(gè)基因之間可能通過相互作用以一種更復(fù)雜的方式在驚厥的發(fā)生過程中起作用。此外，驚厥的發(fā)作可能也與感染、免疫等有關(guān)。

3 熱性驚厥與癲癇的關(guān)系

3.1 熱性驚厥轉(zhuǎn)為癲癇的定義 按國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟的建議熱性驚厥的患兒出現(xiàn)兩次無熱驚厥的發(fā)作可以診斷為癲癇，一次無熱驚厥的發(fā)作不能算為癲癇。熱性驚厥的患兒在結(jié)束他的熱性驚厥發(fā)作前，有相當(dāng)一部分患兒會(huì)有一次無熱驚厥的發(fā)作。

3.2 熱性驚厥轉(zhuǎn)為癲癇的機(jī)理 許多研究表明熱性驚厥是癥狀性癲癇的一個(gè)危險(xiǎn)因素，發(fā)熱性癲癇持續(xù)狀態(tài)或長(zhǎng)期高熱驚厥可能導(dǎo)致顳葉癲癇［2］。小兒高熱驚厥轉(zhuǎn)為癲癇的發(fā)生率各家報(bào)道不一，有資料顯示熱性驚厥中僅2.4%以后轉(zhuǎn)為癲癇，但是其機(jī)制尚不清楚。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，長(zhǎng)期的高熱驚厥實(shí)驗(yàn)導(dǎo)致了短暫的神經(jīng)元損傷。有趣的是，損傷的神經(jīng)元位于顳葉內(nèi)側(cè)硬化 （mesial temporal sclerosis，MTS）患者細(xì)胞損失和膠質(zhì)細(xì)胞增生的位置。然而，神經(jīng)元計(jì)數(shù)表明所涉及的神經(jīng)元并沒有死亡，即使經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)60分鐘的驚厥期，也沒有觀察到急性細(xì)胞凋亡。而且，驚厥發(fā)生后，也沒有觀察到神經(jīng)再生，苔蘚纖維發(fā)芽是最小的，這與致癇過程中的神經(jīng)元不同。

實(shí)驗(yàn)中，伴隨長(zhǎng)時(shí)間熱性驚厥發(fā)生了一些分子和功能方面的變化，這有可能是驚厥誘發(fā)海馬興奮性的機(jī)制。在動(dòng)物模型中，人們正在對(duì)驚厥誘發(fā)的分子方面的所有改變加以研究。已經(jīng)清楚的是，某些特定基因的表達(dá)發(fā)生著持久穩(wěn)固的變化，例如離子通道和內(nèi)源性大麻素受體的表達(dá)。長(zhǎng)時(shí)間的熱性驚厥實(shí)驗(yàn)，通過形成鈣滲透性的AMPA通道 （該通道缺乏GluR2的亞基），迅速改變海馬神經(jīng)元鈣信號(hào)的傳導(dǎo)。已經(jīng)證明，這種被改變的鈣進(jìn)入模式提高了細(xì)胞內(nèi)的級(jí)聯(lián)數(shù)目，最終導(dǎo)致基因表達(dá)的變化。后果之一是控制Ih（超極化引發(fā)的陽離子電流，有助于維持神經(jīng)元的膜電位、閾下振蕩和樹突狀融合）的離子通道的表達(dá)發(fā)生改變。在分子水平上，Ih的這種變化看起來是由于超極化激活的環(huán)核苷酸門控 （hyperpolarization－activated cyclic－nucleotide，HCN）［3］通道表達(dá)持久改變的結(jié)果 （HCN通道引發(fā)此類電流）。有資料顯示，F(xiàn)C的復(fù)發(fā)次數(shù)越多，引起腦損傷的可能性越大，癲癇發(fā)病率越高。

4 結(jié)語

由發(fā)熱引起的驚厥很常見，但FC具有一定的自限性，特別是單純性熱性驚厥，預(yù)后良好。鑒于此，其病理過程應(yīng)該加以仔細(xì)研究，這將有助于我們更好的理解長(zhǎng)時(shí)驚厥以及他們的潛在后果。

［1］王洪青，李春利.小兒熱性驚厥的臨床特點(diǎn)和防治措施［J］.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4（2）：74－75.

［2］李娟，黃志.熱性驚厥與驚厥性腦病的研究進(jìn)展［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)兒科學(xué)分冊(cè)，2005，32（6）：366－368.

［3］Richichi C，Brewster AL，Bender RA，etal.Mechanisms of seizure－induced＇transcriptional channelopathy＇of hyperpolarization－activated cyclic nucleotide gated（HCN）channels［J］.Neurobiol Dis，2008，3（29）：297－305.

10.3969/j.issn.1672－2779.2013.12.084

1672－2779（2013）－12－0126－02

（本文校對(duì)：楊 佳

2013－05－21）