干擾素治療慢性丙肝誘發(fā)癲癇1例

邵愛東 張 彥 艾 玉

1.解放軍第三醫(yī)院，陜西寶雞 721004；2.解放軍第五三七醫(yī)院，陜西寶雞 721004

丙型肝炎病毒（HCV）感染是引起慢性肝炎、肝硬化以及原發(fā)性肝細胞癌的重要原因之一。 根據(jù)世界衛(wèi)生組織估計， 全世界感染HCV 的病例數(shù)超過2 億。 我國一般人群HCV 感染率為3.2%，約3800 萬人感染HCV，抗病毒治療目標是清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的病毒， 阻止病情進展惡化，從而提高患者的生活質(zhì)量。 而干擾素是目前臨床治療丙型肝炎重要的手段， 聚乙二醇干擾素+利巴韋林是治療HCV的標準治療方案[1]，但諸多的不良反應使許多的患者因不能耐受而被迫停藥，此例患者因既往有腦血管意外病史更是引起癲癇的易發(fā)因素。

1 病例資料

患者男，37 歲，因“查體發(fā)現(xiàn)抗-HCV（+）伴肝功能異常近2 年”于2012 年6 月28 日就診。 患者2010 年9 月初曾因“腦出血”就診，住院期間查傳染病4 項：抗-HCV（+）、其余均陰性；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）76.0 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）84.0 U/L，當時因無乏力、厭油、腹脹、目黃等相關不適，未行特殊處理，其后一直行腦卒中后康復性治療（共4次）。 既往史：腦出血后曾有過一次癲癇發(fā)作史，經(jīng)治療后未再發(fā)作。 入院查體：神志清楚，吐字困難，發(fā)音不清晰，需書面交流，查體欠合作。 淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；左側(cè)顳部凹陷，顱骨缺失，可見L 型手術后疤痕，長約15 cm。皮膚鞏膜無黃染，雙側(cè)鼻唇溝基本對稱，口角無歪斜，伸舌居中，頸無抵抗，雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音。心率76 次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。 腹部平軟，右下腹部有輕度壓痛、無反跳痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常。左側(cè)肢體肌力正常，右上肢體肌力0 級，肌張力較高，右下肢肌力2 級，雙側(cè)肱二頭肌腱反射、膝腱、跟腱反射（++），Kernig 征陰性，右側(cè)Babinski 征陽性。 輔助檢查：抗-HCV（+），HCV-RNA 定量5.53×102U/mL；丙肝病毒基因分型為1b 型；肝功能：總膽紅素（TBIL）15.0 μmol/L、直接膽紅素（DBIL）3.64 μmo/L、ALT 237.0 U/L、AST 109.0 U/L、白蛋白（ALB）48.4 g/L、堿性磷酸酶（ALP）77 U/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）17 U/L、總膽固醇（CHO）2.7 mmol/L；腎功電解質(zhì)測定：尿素氮（BUN）2.68 mmol/L、血糖（GLU）4.87 mmol/L、肌酐（Cr）47.7 μmol/L、K+4.2 mmol/L、Na+142.4 mmol/L、Cl-103.7 mmol/L、Ca2+2.43 mmol/L； 血常規(guī)： 白細胞（WBC）4.19×109/L、血紅蛋白（Hb）159 g/L、血小板（PLT）132×109/L、中性粒細胞百分比（N）58.5%；尿常規(guī)：淡黃色透明、WBC（-）、紅細胞（-）、尿蛋白（PRO）（-）；胸部X 線片及心電圖正常；CT 檢查：左側(cè)基底節(jié)區(qū)可見團片狀低密度影，左側(cè)側(cè)腦室受壓變窄，左側(cè)腦溝變淺。中線結(jié)構(gòu)端正。左側(cè)顳頂骨部分骨質(zhì)缺損，缺損區(qū)腦組織無明顯膨出，蝶竇腔密度增高。 印象：①左側(cè)基底節(jié)區(qū)腦出血破入腦室系統(tǒng)開顱術后；②蝶竇腔積液。 初步診斷：①丙病毒性肝炎；②腦出血術后（左側(cè)基底節(jié)區(qū)）；③高血壓Ⅲ級；④腦血管畸形。 2012年7 月5 日上午給予干擾素α-2b （哈藥集團生產(chǎn)， 批號：20111226）500 萬U 皮下注射，8 h 后患者突然出現(xiàn)抽搐、全身痙攣、兩眼上視、口吐白沫、意識不清。 行腦電圖急查示：左前、中顳葉見到偶發(fā)高波幅尖波和尖慢綜合波，考慮癲癇發(fā)作，立即肌注地西泮針10 mg，5 min 后癥狀消失，神志轉(zhuǎn)清，和家屬商談病情及干擾素、利巴韋林的相關副作用后，同意停止干擾素治療，觀察數(shù)日癲癇未再發(fā)作，經(jīng)保肝降酶治療肝功能恢復后正常出院。

2 討論

慢性丙型病毒性肝炎患者隨著病情的發(fā)展進展為終末期肝硬化或肝癌，抗病毒治療目標是清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的病毒，阻止病情進展惡化，從而提高患者的生活質(zhì)量[2-3]。干擾素是目前治療慢性丙型肝炎重要的治療手段，其療效在國內(nèi)外獲得廣泛的共識， 重組人干擾素α-2b 具有廣譜抗病毒作用，其抗病毒機制主要通過干擾素同靶細胞表面干擾素受體結(jié)合，誘導靶細胞內(nèi)2-5（A）合成酶、蛋白激酶PKR、MX 蛋白等多種抗病毒蛋白， 阻止病毒蛋白質(zhì)的合成、抑制病毒核酸的復制和轉(zhuǎn)錄而實現(xiàn)。 干擾素還具有多重免疫調(diào)節(jié)作用，可提高巨噬細胞的吞噬活性和增強淋巴細胞對靶細胞的特異性細胞毒等，促進和維護機體的免疫監(jiān)視、免疫防護和免疫自穩(wěn)功能。 干擾素引起不良反應較多，一般是輕微、可逆的，使用本品常見有發(fā)燒、頭痛、寒戰(zhàn)、乏力、肌痛、關節(jié)痛等癥狀，少數(shù)患者可出現(xiàn)WBC、PLT減少等血象異常，偶見有厭食、惡心、腹瀉、嘔吐、脫發(fā)、血壓升高或降低、神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂等不良反應，停藥后即可恢復正常，但也有罕見不良反應的報道；Gallelli 等[4]報道1 例因使用干擾素α-2a 治療慢性丙型肝炎引起兩臂注射局部皮膚發(fā)生潰瘍伴周圍紅斑、瘙癢、局部皮溫升高，停藥好轉(zhuǎn)，伴有色素沉著。Yamada 等[5]報道，干擾素α 引起的眼部不良反應科表現(xiàn)為視力下降、視物模糊、動眼神經(jīng)麻痹等，Alteroche 等[6]對接受干擾素治療的156 例慢性肝炎患者進行定期的眼部檢測， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)31 例患者在治療過程中出現(xiàn)視網(wǎng)膜出血和毛絮狀滲出斑， 但均無臨床癥狀，日本一項前瞻性研究顯示，接受干擾素α 治療的患者聽覺損傷的發(fā)生率高達32%[7]， 推測發(fā)病機制可能是干擾素α 對聽覺神經(jīng)具有直接毒性，或是內(nèi)耳微循環(huán)障礙。 國內(nèi)外均有干擾素治療出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的報道[8-12]。 以上報道說明干擾素的副作用臨床表現(xiàn)是多方面的，可引起不同組織器官功能的損害。 該患者在使用干擾素過程中出現(xiàn)癲癇分析可能與下列因素有關：①該患者存在嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能損傷一直未很好的康復，從理論上說，只要病灶累及皮層即有可能引起癲癇的發(fā)作，早期癲癇可能與腦卒中急性期腦水腫、血腫壓迫、顱內(nèi)壓增高等機械性刺激及缺血、 缺氧刺激導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性遞質(zhì)谷氨酸、Na+、Ca2+等大量增加， 電解質(zhì)紊亂從而導致腦神經(jīng)元放電急速增大、加劇、同步化而引起發(fā)作有關[13]。 晚期癲癇是因患者病灶部位腦神經(jīng)元變性、軟化、壞死，壞死組織被呑噬細胞清除后繼而增生的膠質(zhì)細胞，形成膠質(zhì)疤痕癲癇灶，灶內(nèi)膠質(zhì)細胞不具備正常功能， 不能及時清除神經(jīng)元在活動、受刺激及導致細胞外K+異常增高使神經(jīng)元發(fā)生去極化而產(chǎn)生癲癇放電引起，而繼發(fā)癲癇又是腦血管病后主要并發(fā)癥之一，國內(nèi)報道為4.6%～13.8%[14]，該患者在上述易感因素存在的情況下使用干擾素更易誘發(fā)癲癇的發(fā)生。②肝功能的異常導致肝臟代謝消除途徑的減退。③干擾素可能會改變某些酶的活性，尤其可減低細胞色素酶P450 的活性，使藥物代謝受到影響，在與具有中樞所用的藥物合并使用時，會產(chǎn)生相互作用；正因為干擾素在臨床上使用較多且不良反應與副作用表現(xiàn)不一，特別是對一些少見的不良反應認識不足，容易給患者帶來意外的損害，所以在平常的醫(yī)療工作中應高度重視、密切關注、加強對癥處理，已免發(fā)生不良后果。

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