肝細胞癌的診治概述

陳 明

江西省贛州市立醫(yī)院普通外科，江西贛州 341000

肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上第五大常見腫瘤，大多數(shù)是在肝硬化的基礎上演變成的。為早期發(fā)現(xiàn)肝細胞癌，超聲成為常用的無創(chuàng)檢測手段，動態(tài)影像技術(shù)如計算機X線斷層照相術(shù) （computerized tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance image，MRI）可以準確評價腫瘤負荷[1]。 分析患者的綜合情況，使我們能判斷患者的有效治療方法。如果不能，最佳的方法就是讓患者加入一項評價新藥效用的基礎及臨床研究。本文中，我們將回顧用于HCC診斷標準和指導治療的決策策略。在闡述這些領域現(xiàn)狀的同時，我們會介紹最新的研究進展，以及未來值得進一步探索的研究方向。

1 診斷方法

對于有癥狀的患者，結(jié)合患者的主述、體格檢查及常伴有的有甲胎蛋白（AFP）的升高，診斷不難。腫塊的活檢需要輔助手段引導。由于非肝硬化性慢性肝炎患者發(fā)生HCC的幾率很小，故只有在肝硬化出現(xiàn)之后才開始接受HCC早期檢測。HCC早期篩查檢測的目的為了早期發(fā)現(xiàn)腫瘤。要評價HCC篩查的獲益則需進行隨即對照實驗。由于對HCC的風險和早期檢測益處的認知使患者不愿意被隨即分配至對照組，因此對照實驗很難實施。很顯然，如果參加篩查的患者在被診斷為HCC之后能夠獲得治療，那么篩查方案就行之有效，如果得不到有效治療則不具有現(xiàn)實作用。

1.1 篩查方法

HCC的篩查包括血清學方法（腫瘤標記物，例如AFP）和影像學方法（超聲、CT或者MRI）。不幸的是，腫瘤標記物缺乏早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的靈敏度和特異性[2]。最特異的腫瘤標記物是AFP，但AFP作為診斷工具的靈敏度和特異度還是有限的,約30%的肝癌患者AFP檢測正常。然而，即使AFP不能有效的用于篩查和診斷，它在識別HCC高?；颊叻矫嫒跃哂泻芎玫膽脙r值。

通常，HCC的最佳篩查方法是超聲檢查（US）。超聲篩查的靈敏度范圍為65%～80%，其特異性超過90%[3]。根據(jù)瘤體倍增時間的數(shù)據(jù)，研究者提出兩次篩查的最佳間隔時間為6個月。

1.2 診斷標準

在早期篩查或者在對懷疑肝臟疾病的患者的常規(guī)評估過程中，一旦超聲檢查發(fā)現(xiàn)肝臟結(jié)節(jié)，下一步臨床工作就是分析腫塊的性質(zhì)并明確診斷。動態(tài)影像學檢查在這些目的中起關(guān)鍵作用，因為這些檢查充分利用了HCC的血供特點：不典型增生性結(jié)節(jié)的血流幾乎完全由門靜脈系統(tǒng)供血，而一旦發(fā)展成為HCC，血供則幾乎完全來自動脈系統(tǒng)。根據(jù)這種血供特點，可以通過影像學檢查是造影劑在動脈期明顯攝取并隨后在靜脈期 (或延遲期)清除的現(xiàn)象來識別HCC結(jié)節(jié)。用于診斷的動態(tài)影像學技術(shù)包括對比增強超聲、CT和MRI。當一些HCC不具有典型影像學特征時，應當依靠活檢或病理檢查以明確診斷，雖然不可能是所有的患者都被診斷為HCC,但大多數(shù)情況下這種診斷還是成立的。需要強調(diào)的是，活檢陰性結(jié)果并不能排除惡性腫瘤，可能需要重復活檢。

2 分期和預后

國內(nèi)外對肝癌曾有過不同的分型方案。1977年我國肝癌防治協(xié)會將肝癌分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三期，但這種分期方案第Ⅱ期跨度太大，并且不能反應肝癌的解剖學特征。國際抗癌聯(lián)盟的TNM分期是通用的分期方案，能較好地反應肝癌的解剖學特征，但無伴隨肝臟疾病地描述。1999年由巴塞羅那肝癌小組提出的巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)(BCLC),是目前唯一將腫瘤分期治療方案與預期生存結(jié)合起來的臨床分期方法。由于其對治療的指導作用以及對早期患者的鑒別作用，臨床實用性很強，得到了越來越多學者的認可。

肝癌的預后較差，一般癥狀出現(xiàn)至死亡的平均時間為3～6個月，少數(shù)病例不到3個月就死亡，但也有各例生存1年以上。隨著HCC早期診斷、早期治療及肝臟外科的進展，其總體療效顯著提高，總體5年生存率達到50%以上。

3 治療現(xiàn)狀

3.1 手術(shù)切除

多年來，手術(shù)切除一直被認為是可能治愈HCC的唯一方法，但現(xiàn)在肝移植和經(jīng)皮消融術(shù)也已成為其競爭對手。顯然，這對于為數(shù)不多的腫瘤發(fā)生于正常肝臟內(nèi)的患者不會造成任何困難。相反，對于肝硬化導致肝癌的患者，則需要對其肝功能進行更加細致的評估。日本研究小組聯(lián)合采用Child-Pugh分級和ICG滯留實驗進行肝功能評價[4]。在歐洲和美國，最佳治療效果見于Child-Pugh A級且沒有臨床相關(guān)性門脈高壓（肝靜脈壓力梯度<10mmHg）的患者。若選擇恰當，手術(shù)切除的5年生存率可超過70%。近年來，臨床上已開展腹腔鏡切除肝癌，因例數(shù)不多，其實用性和療效有待于進一步觀察。

對于巨大肝癌，如果已經(jīng)緊鄰、壓迫或已侵及主要入肝血管或肝后段腔靜脈，用常規(guī)方法切除及其困難時，國內(nèi)外一些研究者采用冷灌注下離體或半離體肝切除術(shù)，該術(shù)式具有肝移植和肝切除兩大技術(shù)特征，也取得了一定的療效，但例數(shù)較少。

3.2 肝移植

目前幾乎所有研究小組都遵照米蘭標準（Milan criteria）選擇肝移植患者，這一標準由意大利Mazzaferro等在1996年提出，已經(jīng)法國（Bismuth 等）、西班牙（Llovert等）和德國（Jonas等）的臨床實踐證實有效。簡單地說，該選擇標準包括單發(fā)HCC直徑≤5 cm，或者腫瘤數(shù)量≤3個、每個腫瘤直徑≤3 cm，無大血管浸潤及肝外轉(zhuǎn)移。滿足上述條件地患者，5年生存率超過70%。目前不少意見認為米蘭標準作為HCC肝移植入選標準過于嚴格，但是否需要擴大尚有爭論。美國Yao等于2001年提出了擴大的米蘭標準——UCSF標準（UCSF criteria），單一癌灶直徑擴大到6.5 cm；多癌灶是每個癌灶直徑擴大到4.5cm，累計癌灶直徑≤8 cm。我國的HCC肝移植標準雖然尚未完全統(tǒng)一，各移植中心有各自的研究結(jié)果，但均是在米蘭標準的基礎上拓展而來。

由于肝的需求大于供應，因此入選患者需要等待一段時間才能進行移植。在等待移植的這段時間內(nèi)，腫瘤可能繼續(xù)增長使患者失去肝移植的機會，這樣就使實際得到肝移植的患者數(shù)量比登記肝移植的患者數(shù)量降低。為減少這種情況的發(fā)生，方法包括增加捐肝人數(shù)、建立一種有效的優(yōu)先政策、以及在等待移植過程中采用適當?shù)闹委煼椒ㄑ泳從[瘤的進展等等。

總體而言，使需要接受肝移植治療的患者得到及時的移植手術(shù)，最佳的方法是增加供體的數(shù)量。已經(jīng)驗證的多種方法中最有希望的是肝臟活體捐贈。全世界已完成4000多例活體肝移植，而且這些研究結(jié)果表明（如日本 Todo和 Furukawa，2004）[5]，活體肝移植和尸體肝移植的效果類似，如果等待移植的時間較長時應該考慮活體移植。國內(nèi)外一些研究者也已經(jīng)開展了成人間雙供體活體肝移植手術(shù)，如國內(nèi)華西醫(yī)科大學嚴律南[6]等。然而，讓活體肝移植的供體無端承受手術(shù)風險，使很多供肝者顧慮重重。故目前仍以尸體肝移植為多。

3.3 經(jīng)皮消融術(shù)

經(jīng)皮消融術(shù)是對較小腫瘤的一種可治愈選擇。消融術(shù)可以用于直徑<5 cm的單發(fā)HCC或者腫瘤數(shù)量≤3個、單個腫瘤直徑<3 cm的HCC患者。化學藥物（乙醇、乙酸、煮沸的生理鹽水等）或極端溫度（射頻、微波、激光或者冷凍法）通常在超聲引導下被用于破壞腫瘤細胞。

目前，化學消融技術(shù)常用的藥劑是無水酒精和醋酸,使組織內(nèi)部細胞脫水、蛋白質(zhì)變性及小血管栓塞，從而達到組織凝固壞死的目的。射頻消融（Radio Frequency Ablation,RFA）是通過電極傳到交流電產(chǎn)生熱量從而破壞腫瘤細胞。然而，RFA的副作用較多，如胸腔積液和/或腹腔積血等、腹腔內(nèi)種植等。胃腸道、大膽管或者大血管附近的腫瘤是RFA的相對禁忌癥，但國內(nèi)外已有研究者在嘗試方面的研究。

除射頻消融之外，其他溫度消融還有微波、激光、高強度聚焦超聲（HIFU）、全身熱療技術(shù)及冷凍治療等。冷凍術(shù)則是通過快速降溫是腫瘤細胞內(nèi)產(chǎn)生冰晶從而導致細胞死亡，但風險比RFA更高。

3.4 經(jīng)動脈導管栓塞/動脈化療栓塞

早期HCC主要由門靜脈供血，隨著腫瘤增大，血供也逐漸變成主要來自動脈。這一現(xiàn)象不僅是診斷HCC的影像學基礎，也是經(jīng)導管動脈栓塞（Transcatheter arterial embolization，TAE）和動脈化療栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療過程中對中、晚腫瘤進行肝動脈栓塞的理論基礎。最常用的栓塞物質(zhì)為1 mm明膠海面顆粒，但有時也會采用聚乙烯醇、鋼圈、乙醇、淀粉微球等。

TAE和TACE適用于沒有手術(shù)指征、無肝外腫瘤轉(zhuǎn)移或手術(shù)切除的前期治療的HCC患者。禁忌癥包括門靜脈完全阻塞、全身廣泛轉(zhuǎn)移、終末期患者等。在影像學上顯示，TAE和TACE后可使腫瘤面積的50%以上發(fā)生壞死[7]。即使肉眼下觀察腫瘤已經(jīng)完全壞死，組織學檢查仍然可以見到存活的腫瘤細胞，這就是治療后腫瘤復發(fā)率高的原因。重復治療可以按特定的間期進行，一般為1～2個月，在栓塞前須復查CT，以觀察碘油在肝內(nèi)的聚積和癌灶的改變。

鑒于一些肝癌雙重血供，因而有提出肝動脈聯(lián)合門靜脈灌注化療。門靜脈栓塞多在肝動脈栓塞后1周時，在超聲引導下選擇性栓塞腫瘤供血區(qū)域的門靜脈支。但此方法技術(shù)要求高，故未得到廣泛應用。近年來，有將此方法用于右側(cè)巨大型肝癌的手術(shù)前準備[8]，以促進左肝的代償性增大，降低右肝切除術(shù)后的并發(fā)癥和死亡率。

4 治療原則

對HCC的治療，不僅要明確腫瘤局部情況、評價患者全身狀況（如營養(yǎng)狀況、重要臟器功能、是否存在遠處轉(zhuǎn)移等），還要了解剩余肝臟組織情況，以判斷術(shù)后剩余肝臟能否滿足正常代謝需要。對于早期的單發(fā)腫瘤（理想條件為腫瘤直徑<5 cm）并且沒有門脈高壓和膽紅素升高的患者，首選手術(shù)切除。對于單發(fā)腫瘤直徑<5 cm或者不超過3個腫瘤且每一腫瘤直徑<3 cm，同時因肝功能受損而不能進行手術(shù)切除的患者，首選治療方法時肝移植。如果手術(shù)不可行，那么目前最好的治療方法是經(jīng)皮消融術(shù)。對于大肝癌，主張只要有可能行肝切除者，均宜手術(shù)切除，因為從腫瘤生物觀點來說，一定體積的腫瘤是對機體免疫功能的負擔，而外科手術(shù)切除則可減輕這種負擔；如果不能一期切除者，可爭取通過TACE等治療，待腫瘤縮小后再行二期切除。對于多發(fā)腫瘤但無癥狀的肝病患者（Child-Pugh A級），且無肝外轉(zhuǎn)移，首選的治療方式是動脈栓塞化療。

對于出現(xiàn)肝衰竭、血管或肝外轉(zhuǎn)移、或者全身情況較差的晚期患者可參加新藥、安慰劑或支持治療相對比的隨即對照實驗。索拉非尼（多吉美）是迄今為止惟一被證實對晚期HCC有效[9]，并可延長晚期HCC患者總生存期的藥物[10]，也是全球首個被批準用于晚期HCC系統(tǒng)治療的藥物。而終末期患者應該對癥處理，以避免不必要的痛苦。

5 展望

必須承認的是，目前為止治療肝癌的各種方法都只是中度有效。目前研究的重點主要在于肝癌的早期發(fā)現(xiàn)和診斷，以及治療方法的改進。因此，對于研究者來講，肝癌的治療仍然是一個廣闊的領域。我們期望在不久的將來人們對癌癥的治療將會發(fā)生全新的轉(zhuǎn)變。

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