血管內(nèi)皮生長因子與血管瘤

洪 鐘 羅 鵬

1.桂林市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院普外科，廣西桂林 541004；2.深圳市第六人民醫(yī)院骨科，廣東深圳 518052

血管瘤(hemangioma)是臨床上常見的良性腫瘤,屬血管增生性疾病[1]，多見于嬰幼兒，主要特征為血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和細(xì)胞密度增高。該病可以發(fā)生在全身任何部位，以皮膚和皮下組織多見；其次為口腔粘膜和肌肉，再次為肝臟，骨骼，脾臟及神經(jīng)組織，而發(fā)生在消化道、腎臟等組織則較為少見。根據(jù)內(nèi)皮細(xì)胞生長、肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)以及纖維細(xì)胞形成等特點(diǎn)將血管瘤分為增殖期(proliferating phase)、退化期(involuting phase)、退化完成期(invo-luted phase)3個(gè)階段[2]。約90%的血管瘤在10歲左右完全退化[3]，但仍有部分血管瘤隨著患兒年齡的增長逐漸增大,造成面部、四肢畸形,視力、呼吸障礙,以及Kasabach-Merritt綜合征和充血性心力衰竭等嚴(yán)重的并發(fā)癥。該類疾病病理復(fù)雜，發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚不完全清楚,目前主要考慮與血管和血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增生有關(guān)[1、4]。而在血管內(nèi)皮細(xì)胞增生的諸多因素中，以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）與血管瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系最為密切[5]。故此，本文就VEGF在血管瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用及其機(jī)制做一綜述。

1 血管瘤的發(fā)生機(jī)制

目前，學(xué)者們認(rèn)為血管瘤的發(fā)生機(jī)制有如下假說：①處于血管分化早期發(fā)育階段的胚胎成血管細(xì)胞(如在增生期血管瘤中存在的內(nèi)皮祖細(xì)胞)聚集增生所致。②胎盤細(xì)胞“意外”脫落，造成內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖。③大量促血管生成因子和抑制因子調(diào)控失衡。④增生期吲哚胺2，3一雙加氧酶(IOD)表達(dá)上調(diào)，T細(xì)胞收到抑制，使得血管內(nèi)皮細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)控，過度增生等[6]。

目前，學(xué)術(shù)界認(rèn)為：血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖在血管瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[7]。所以，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的因素自然會(huì)影響血管瘤的發(fā)生發(fā)展。研究證實(shí)，機(jī)體內(nèi)許多肽類因子能夠影響血管生成[8]，以生長因子為多見，如：血管內(nèi)皮生長因子(vascu-lar endothelial growth factor，VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(fibrob-last growth factor，F(xiàn)GF)、 血小板源性生長因子(platelet—derivedgrowth factor，PDGF)等。這些因子在血管瘤發(fā)展過程中單獨(dú)或者協(xié)同發(fā)生作用，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖失常，誘發(fā)血管瘤的形成。

2 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體

VEGF是一種分泌性糖基化多肽因子,可由血管瘤內(nèi)皮組織分泌[1]，是由兩條相同肽鏈通過二硫鍵構(gòu)成的二聚體，分子量為34～42ku，具備非常強(qiáng)的耐熱及耐酸能力[9]，VEGF mRNA經(jīng)過不同的剪接,形成 6種 VEGF亞型,分別含有 121、145、165、183、189、206個(gè)氨基酸殘基,以二硫鍵連接成同源二聚體,廣泛分布于人體組織，擁有高度保守性[10]。

人體 VEGF 分 為 ：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盤生長因子(placenta growth factor，PIGF)以及內(nèi)分泌腺來源的血管內(nèi)皮生長因子 (endocrine gl ndderived vascular en-dothelial growth factor，EGVEGF)。 VEGF-A 是 VEGF家族中最重要 的 成 員 ， 有 6 種 亞 型 ：VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF183、VEGF189和 VEGF206；同時(shí)還有一種 VEGF的mRNA經(jīng)特殊剪接后得到的片斷VEGF148，它缺少由外顯子6、7的末端和8編碼的殘基，生理作用有待證實(shí)。VEGF165亞型是最重要的同源單體之一，除了有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長與抑制凋亡等多種作用外，還可以促進(jìn)人白血病K562細(xì)胞的增殖，并抑制其凋亡。EG-VEGF是一種組織特異性血管內(nèi)皮生長因子 (tissue s pecificangiogenic growth factor)，只在某些組織中表達(dá)并選擇性地作用于一種內(nèi)皮組織，誘導(dǎo)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移與破壞基底膜結(jié)構(gòu)的完整性。人EG-VEGF由產(chǎn)生類固醇的細(xì)胞表達(dá)，如胎盤、腎上腺、睪丸以及卵巢等。與VEGF共同導(dǎo)致廣泛的血管生成，但與VEGF不同的是，EG-VEGF在骨骼肌與角膜中，不能直接導(dǎo)致血管生成。

目前發(fā)現(xiàn)的血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)主要有以下5種：①VEGFR-1，即 fms樣酪氨酸激酶(fms-like tyrosine kinase，F(xiàn)lt-1)；②VEGFR-2，即含激酶插入域的受體/胎肝激酶(kinase in-sert-domain containing receptor/fetal liver kinase，KDR/Flk-1)； ③VEGFR-3(Flt-4)；④神經(jīng)氈蛋白-1(neuropilin-1，NP-1)；⑤神經(jīng)氈蛋白-2(NP-2)。

3 VEGF的生物學(xué)特征

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是一種可擴(kuò)散的內(nèi)皮細(xì)胞特異性有絲分裂原蛋白，人體內(nèi)多種細(xì)胞能合成VEGF,包括：成纖維細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等。VEGF作用的主要靶細(xì)胞是內(nèi)皮細(xì)胞[11]，它能夠特異性的刺激內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增生,誘導(dǎo)新生血管形成，是一種最強(qiáng)的直接促進(jìn)血管形成的因子[12-13]，而對(duì)其它類型細(xì)胞卻無這種作用[1]。該因子僅在內(nèi)皮細(xì)胞上有KDR表達(dá),通過旁分泌與自分泌形式作用于內(nèi)皮細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體flt21和KDR[14]發(fā)揮作用。其作用主要有改變內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá),增加組織因子與某些蛋白酶的產(chǎn)生(如促進(jìn)金屬蛋白酶和間質(zhì)膠原酶的分泌,直接參與促血管生成和軟骨、骨的破壞)[11]，改變細(xì)胞外基質(zhì)環(huán)境,促進(jìn)毛細(xì)血管生長，向組織內(nèi)浸潤，增加細(xì)胞內(nèi)酪氨酸磷酸化,選擇性促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖。此外，人們還發(fā)現(xiàn)該因子在體內(nèi)外均有強(qiáng)烈地誘導(dǎo)活體血管形成作用[11]；通過影響鈣依賴途徑，增加血管通透性[12]，主要表現(xiàn)為后毛細(xì)血管和小靜脈對(duì)大分子的通透性[11]。以上都是血管形成的重要環(huán)節(jié)，因此，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）被認(rèn)為是血管形成主要調(diào)節(jié)者[15]。

在生理?xiàng)l件下，機(jī)體的VEGF可以呈低表達(dá)狀態(tài)[16-17]，而在一些病理情況下，如缺氧，炎癥，創(chuàng)傷等，VEGF在全身或局部某些細(xì)胞內(nèi)表達(dá)上調(diào)，若這種情況不能得到及時(shí)控制，將會(huì)導(dǎo)致血管畸形，視網(wǎng)膜病變或刺激腫瘤生長等病理變化[18]。1971年Folkman提出假設(shè)，認(rèn)為腫瘤生長和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管生成。后來，研究也發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤組織內(nèi)、外都有VEGF的高表達(dá)。這表明VEGF對(duì)腫瘤血管的生成、生長、浸潤和轉(zhuǎn)移有一定作用[19]。不僅如此，在炎癥性角膜血管化時(shí),上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中的VEGF表達(dá)顯著增加,特別在瘢痕組織的成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞周圍；在鼠的角膜新生血管模型中,研究人員發(fā)現(xiàn)VEGF mRNA和蛋白水平與炎癥和新生血管呈時(shí)空對(duì)應(yīng)關(guān)系,而且使用VEGF中和抗體后，可以有效地抑制角膜新生血管的形成[13]。

4 VEGF在血管瘤生成中的作用

VEGF在所有血管性腫瘤中都有表達(dá),尤其是在活躍的成血管細(xì)胞瘤中，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）均呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài),因此我們認(rèn)為血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是血管瘤組織發(fā)生和發(fā)展的基礎(chǔ)[20][11]。Berard M的研究證實(shí)血管瘤周細(xì)胞可分泌VEGF，通過旁分泌機(jī)制刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并通過自分泌機(jī)制刺激自身增殖，例如海綿狀毛細(xì)血管瘤病灶本身以自分泌和旁分泌的方式分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），促進(jìn)海綿狀毛細(xì)血管瘤增長[21]；Tan ST則發(fā)現(xiàn)血管瘤周細(xì)胞表達(dá)PCNA、bFGF和VEGF，并且有研究人員證實(shí)所有的成血管細(xì)胞瘤中都能見到過度表達(dá)的VEGF蛋白[22]，隨訪十年的上皮血管內(nèi)皮血管瘤中都可見到血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)增加[23]。Takahashi等人發(fā)現(xiàn),血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在血管瘤增生期內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá),在退化期不表達(dá)[11]；不僅如此，Chang等用免疫組化和原位雜交的方法分別檢測了增生期血管瘤標(biāo)本和消退期血管瘤標(biāo)本中的VEGF及VEGF mRNA,發(fā)現(xiàn)增生期血管瘤的VEGF及VEGFmRNA的表達(dá)都高于消退期血管瘤,說明VEGF及VEGF mRNA的表達(dá)與血管瘤的血管增生有密切關(guān)系。國內(nèi)研究也證明，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)在增生期時(shí)的表達(dá)程度最高,陽性表達(dá)率為95.5%[4]，在退化完成的血管瘤中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）雖有表達(dá)，但是陽性率逐漸降低。同樣患VHL病的患者的視網(wǎng)膜血管瘤里，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的轉(zhuǎn)錄物和蛋白高度表達(dá)[24]，而且侵襲性強(qiáng)的VHL病產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)更多[25]；但在散發(fā)的成血管細(xì)胞瘤和與VHL相關(guān)的成血管細(xì)胞瘤用免疫組化檢查發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）蛋白沒有很大區(qū)別。所以，一些研究人員考慮不同的形態(tài)學(xué)和血管生成因子互相影響使血管瘤有不同的臨床表現(xiàn)[26]。相反，在血管畸形標(biāo)本中，生長因子的水平是低的。增殖期血管瘤中VEGF的表達(dá)明顯高于血管畸形和正常皮膚，且增殖期血管瘤中的表達(dá)明顯高于消退期，提示VEGF在血管瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用，是判斷血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖與否的一項(xiàng)具有指導(dǎo)意義的指標(biāo)[5]。

缺血、缺氧、蛋白激酶C、雌激素、孕激素、突變的ras基因以及某些細(xì)胞因子如白介素2(IL-2)等都可上調(diào)VEGF的表達(dá)，而p53等基因則能抑制其表達(dá)。如果血管內(nèi)皮細(xì)胞增生消退調(diào)節(jié)失控，將不受控制游走和增殖，血管必然會(huì)呈現(xiàn)病理狀態(tài)。在缺血缺氧的環(huán)境中，高濃度血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）會(huì)促進(jìn)局部血管生長，這本身對(duì)損傷組織修復(fù)有利[27]；如果有害刺激持續(xù)存在，或者血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的過度表達(dá)不能得到有效控制，將會(huì)造成不良影響，最直接的作用是導(dǎo)致局部血管過度生長，促使血管組織向周圍擴(kuò)展，有可能形成血管瘤。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的上調(diào)與病理性血管生成和不正常的血管高滲性有密切關(guān)系；并且血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在促進(jìn)血管內(nèi)皮增生中作用程度與其在局部濃度有關(guān)，對(duì)腫瘤周圍組織及遠(yuǎn)處相同組織的促血管生長作用也不同。還有文獻(xiàn)報(bào)道[18]血管瘤往往被皮下深筋膜所隔離，單純?cè)谠[瘤所在組織內(nèi)生長。肌肉血管瘤一般沿肌纖維束方向延伸生長，相鄰肌束間常有正常肌膜相間，甚至周圍新的腫瘤病灶和原腫瘤體間間隔正常的肌肉組織。提示血管瘤生長擴(kuò)大不是簡單的復(fù)制與增生，很可能是通過誘導(dǎo)周圍正常組織內(nèi)的血管內(nèi)皮和外皮細(xì)胞壁突變形成新的血管瘤病灶，并且逐漸與原腫瘤相連產(chǎn)生。在血管瘤鄰近組織中VEGFmRNA明顯升高，說明這種正常細(xì)胞在血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）作用下較強(qiáng)的向血管瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化趨勢。通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，各種血管性腫瘤(嬰兒毛細(xì)血管瘤，小葉毛細(xì)血管瘤，和上皮樣血管瘤)的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)有很大差異[23]。還有人利用反義核酸技術(shù)下調(diào)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF表達(dá)，阻礙血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，進(jìn)而抑制了血管瘤血管生成，也說明VEGF和血管瘤有關(guān)。

5 展望

綜上所述，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在血管瘤發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，其確切的機(jī)制目前仍不完全清楚。而且，血管瘤中血管生長程度依賴于血管生成因子與血管生成抑制因子之間的平衡，機(jī)體內(nèi)不同水平VEGF，在不同環(huán)境中，與其他因素如何互相影響發(fā)揮作用，造成復(fù)雜的病理特點(diǎn)和癥狀表現(xiàn)，這些問題仍有待于深入研究。如能進(jìn)一步詳盡闡述其發(fā)生機(jī)制，必能有助于合理區(qū)分及有效治療血管瘤，特別是針對(duì)嚴(yán)重和特殊部位的血管瘤。隨著對(duì)VEGF及其相關(guān)蛋白的進(jìn)一步深入研究，人們有可能通過基因調(diào)控和特異性抗體對(duì)VEGF及其受體的作用，把VEGF及其受體應(yīng)用于增殖性血管瘤的臨床診斷與治療，如果使用反義VEGF核酸及反義VEGF受體核酸特異地抑制VEGF及其受體的表達(dá);以VEGF及其受體為靶向制備相應(yīng)抑制劑或拮抗劑；采用不同方法，通過多種途徑，阻止VEGF與其受體結(jié)合。這對(duì)于提高治療特異性、有效性，減少治療對(duì)身體的損傷，有重大意義。這也為血管瘤的診斷和治療提供了新靶點(diǎn)。

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