戴玲玲

奧沙利鉑神經(jīng)系統(tǒng)毒性與防治

戴玲玲

奧沙利鉑已經(jīng)越來(lái)越多地應(yīng)用于腫瘤的治療，它屬于三代鉑制劑,抗癌譜廣,療效可靠，主要作用機(jī)制為通過(guò)與DNA形成加合物抑制細(xì)胞增殖,體內(nèi)外試驗(yàn)顯示對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株有抑制作用,包括對(duì)順鉑和卡鉑耐藥的細(xì)胞株。對(duì)胃癌、大腸癌、肝癌、卵巢癌、淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌等均有較好的效果，也經(jīng)歷了多中心臨床觀察。但奧沙利鉑的劑量相關(guān)性周?chē)窠?jīng)毒性影響了其臨床應(yīng)用和推廣[1]。近年,國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)防治措施做了大量研究，報(bào)告如下。

1 奧沙利鉑神經(jīng)毒性表現(xiàn)

其神經(jīng)毒性表現(xiàn)包括急性神經(jīng)毒性和慢性神經(jīng)毒性。 前者主要表現(xiàn)為四肢或口周末梢神經(jīng)炎或末梢神經(jīng)感覺(jué)異常、感覺(jué)障礙。偶而出現(xiàn)舌部感覺(jué)異常及隨后出現(xiàn)的語(yǔ)言障礙,但持續(xù)時(shí)間常較短。此外還有注射部位手臂疼痛,肢體末端或顎強(qiáng)直性肌肉收縮、腿痛性痙攣等[2]。

慢性神經(jīng)毒性又稱(chēng)為累積性神經(jīng)毒性，常常和奧沙利鉑累積劑量密切相關(guān),主要表現(xiàn)為初始時(shí)肢體感覺(jué)麻木和感覺(jué)異常，持續(xù)時(shí)間較久不退,此外還有精細(xì)分辨力減退,精細(xì)動(dòng)作困難。劑量越大癥狀越重。

2 奧沙利鉑神經(jīng)毒性預(yù)防和防治措施

2.1基礎(chǔ)治療 早在奧沙利鉑應(yīng)用初期就發(fā)現(xiàn)其急性神經(jīng)毒性一般在輸注后數(shù)小時(shí)至幾天內(nèi)發(fā)生, 急性神經(jīng)毒性可通過(guò)控制奧沙利鉑的輸注時(shí)間(3～5 h)、避免冷食、呼吸較冷的空氣和接觸冰冷物體來(lái)預(yù)防，以免誘發(fā)、加重毒性癥狀。一旦出現(xiàn)喉痙攣,立即吸氧、應(yīng)用抗組織胺藥、支氣管擴(kuò)張劑及激素等擴(kuò)張支氣管,解除痙攣、改善通氣。但對(duì)于慢性遲發(fā)性神經(jīng)毒性目前尚無(wú)有效的防治策略。

2.2鈉離子通道阻滯劑 研究證實(shí)鈉離子通道阻滯劑可以減輕其毒性作用，因?yàn)閵W沙利鉑誘發(fā)的急性神經(jīng)病變與Na+通道瞬間改變密切有關(guān)[3]?？R西平屬于抗驚厥藥,具有鈉通道阻滯作用。有學(xué)者報(bào)道,35例5-FU/CF治療無(wú)效的晚期結(jié)直腸癌患者改用OXA 85 mg/m2治療，5例患者采用卡馬西平輔助治療,未用卡馬西平者全部出現(xiàn)外周感覺(jué)神經(jīng)毒性,而服用卡馬西平者均未出現(xiàn)外周感覺(jué)神經(jīng)毒性癥狀。

2.3鎂劑 國(guó)內(nèi)鄭宇等觀察了硫酸鎂對(duì)奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性的預(yù)防作用。他們將奧沙利鉑化療患者隨機(jī)分為A組(試驗(yàn)組)：硫酸鎂+化療和B組(對(duì)照組)：?jiǎn)斡没?。A組用奧沙利鉑前加用25%硫酸鎂4 ml加入5%葡萄糖液500 ml中靜滴,q.d.×3d。完成4個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果A組神經(jīng)系統(tǒng)毒性總發(fā)生率13.6%。B組總發(fā)生率56.5%,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。證實(shí)硫酸鎂能降低奧沙利鉑神經(jīng)毒性的發(fā)生率。其機(jī)制是硫酸鎂能夠阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞,并能抑制神經(jīng)纖維的應(yīng)激性。硫酸鎂還能使鎂依賴(lài)的ATP酶恢復(fù)功能,有利于鈉泵的運(yùn)轉(zhuǎn)[3]。

2.4還原型谷胱甘肽GSH 被稱(chēng)為自由基的清道夫,在預(yù)防鉑類(lèi)制劑誘發(fā)的周?chē)窠?jīng)病變中發(fā)揮著重要作用。Cascinu應(yīng)用奧沙利鉑之前給予谷胱甘肽1 500 mg/m2,當(dāng)奧沙利鉑的累積劑量達(dá)到800 mg/m2以上時(shí),治療組與對(duì)照組的周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生率差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

陳慶豐等對(duì)70例經(jīng)動(dòng)脈插管化療應(yīng)用奧沙利鉑的患者進(jìn)行了回顧性分析。預(yù)防治療組在介入治療前2d開(kāi)始使用還原型谷胱甘肽,每日靜滴1 200 mg連續(xù)應(yīng)用至介入后3～5d。對(duì)照組只予以保肝、對(duì)癥治療,不用谷胱甘肽。結(jié)果對(duì)照組神經(jīng)毒性的發(fā)生率為46.15%(12/26),預(yù)防組13.64%(6/44),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。他們認(rèn)為谷胱甘肽對(duì)預(yù)防奧沙利鉑的神經(jīng)毒性有較好的治療效果,是預(yù)防奧沙利鉑的神經(jīng)毒性主要措施之一。

2.5神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物 三磷酸胞苷二鈉屬于核苷酸類(lèi)藥物,在神經(jīng)細(xì)胞磷脂和蛋白質(zhì)的合成和代謝中扮演重要角色。楊渤彥等使用OXA前1 d開(kāi)始使用三磷酸胞苷二鈉, 60～80 mg/d,共用3 d,結(jié)果三磷酸胞苷二鈉組較對(duì)照組神經(jīng)毒性的發(fā)生明顯減少。其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物如維生素B族、煙酰胺等,也可通過(guò)增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞活性,提高神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗氧化自由基能力,穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜功能從而保持正常的神經(jīng)傳導(dǎo)功能[4]。

2.6塞來(lái)者布 塞來(lái)昔布為選擇性COX-2抑制劑,它可以抑制COX-2介導(dǎo)的COX炎性反應(yīng),而且具有抗腫瘤作用。一組263例轉(zhuǎn)移性大腸癌患者的臨床試驗(yàn):,73例患者以CIFOX方案化療同時(shí)加用塞來(lái)昔布,對(duì)照組只用化療而不加塞來(lái)昔布。結(jié)果塞來(lái)昔布組患者與對(duì)照組相比未發(fā)生3～4級(jí)神經(jīng)毒性(0%vs 6%),但1級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率較高(67% vs 48%),這些數(shù)據(jù)提示塞來(lái)昔布可減輕OXA引起的神經(jīng)毒性。

2.7中藥預(yù)防奧沙利鉑神經(jīng)毒性

2.7.1中藥內(nèi)服法 外周感覺(jué)神經(jīng)病變屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇,其基本病機(jī)是由于化療藥物乃大毒之品,傷及人之陽(yáng)氣,造成元陽(yáng)虧損,溫煦不足,推動(dòng)無(wú)力,而致瘀血阻絡(luò)。閻麗珠等采用益氣溫陽(yáng)活血法治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性。該作者將42例胃及大腸癌患者隨機(jī)分為兩組,均給予奧沙利鈉結(jié)合5-Fu、CF化療治療,治療組在此基礎(chǔ)上給予中藥治療。方中重用黃芪、黨參益氣之品,用白術(shù)、茯苓以加強(qiáng)補(bǔ)脾益肺生血功能,從而使衛(wèi)陽(yáng)充足,輔以當(dāng)歸、雞血藤、阿膠以養(yǎng)血,合用桃仁、紅花、赤芍、地龍以活血化瘀、擴(kuò)張微血管、增加血流量、改善微循環(huán)。按療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定,治療組總有效率86.36%,對(duì)照組65.00%,兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。他們認(rèn)為應(yīng)用益氣溫陽(yáng)活血法可消除化療藥奧沙利鉑的神經(jīng)毒性,具有協(xié)同治療作用。

2.7.2中藥外治法 中藥泡洗屬中醫(yī)內(nèi)病外治法。內(nèi)治外治,理旨一類(lèi),殊途同歸。楊中等[5]采用中藥泡洗法治療，方用黃芪60 g,地龍15 g,土鱉蟲(chóng)10 g,全蝎10 g,川烏15 g,水蛭10 g,紅花30 g,附子40 g等中藥煎取2 000 ml,水溫45℃,放于腿浴治療器,四肢浸泡、1次/d,每次治療40 min,每周連用5 d。結(jié)果:神經(jīng)毒性發(fā)生率治療組54.2%,對(duì)照組85%,P<0.05。認(rèn)為中藥泡洗可有效預(yù)防奧沙利鉑化療所致神經(jīng)毒性。其機(jī)制可能為中藥泡洗、足底反射刺激改善微循環(huán),增加血流量有關(guān)。中藥泡洗避免了蟲(chóng)類(lèi)藥物對(duì)胃腸道的影響,方法簡(jiǎn)便、有效、廉價(jià)。

周?chē)窠?jīng)毒性作為OXA的劑量限制性毒性在一定程度上阻礙了OXA的臨床應(yīng)用,并且影響患者的生存質(zhì)量?，F(xiàn)有的文獻(xiàn)研究結(jié)果顯示,通過(guò)鈉離子通道阻滯劑、鎂劑、中藥等在一定程度上可減輕神經(jīng)毒性癥狀,但這些研究多數(shù)缺乏長(zhǎng)期的大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照研究。這是將來(lái)醫(yī)學(xué)同仁努力的方向。

[1] Lucchetta M, Lonardi S, Bergamo F, et al.Incidence of atypical acute nerve hyperexcitability symptoms inoxaliplatin-treated patients with colorectal cancer.Cancer Chemother Pharmacol，2012，70(6):899-902.

[2] Argyriou AA, Cavaletti G, Briani C, et al.Clinical pattern and associations of oxaliplatin acuteneurotoxicity: a prospective study in 170 patients with colorectal cancer.Cancer，2013，15，119(2):438-444.

[3] Ao R, Wang YH, Li RW, et al.Effects of calcium and magnesium on acute and chronicneurotoxicity caused by oxaliplatin: A meta-analysis.Exp Ther Med，2012，4(5):933-937.

[4] Cortinovis D, Alberti P, Frigeni B, et al.Neuroprotectant agents against oxaliplatin inducedneurotoxicity: lackings, facts and future prospective.Ann Oncol，2013，24(5):1418-1419.

[5] 楊中,唐武軍,楊國(guó)旺,等.中藥泡洗防治奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的臨床觀察. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2009,15(10):106-107.

264002 山東省煙臺(tái)市中醫(yī)院腫瘤科