骨骼肌肉疾病及國(guó)外新藥研發(fā)概況

吳冬梅 周維軍

·綜述·

骨骼肌肉疾病及國(guó)外新藥研發(fā)概況

吳冬梅 周維軍

骨骼肌肉系統(tǒng)疾病是世界上最常見的慢性疾病之一，給國(guó)家?guī)沓林氐慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，給人們的工作和生活帶來許多的不便。文章介紹了美國(guó)人群骨骼肌肉系統(tǒng)疾病的發(fā)病趨勢(shì)和新藥研發(fā)情況。

骨骼肌肉??；關(guān)節(jié)炎；藥物研發(fā)；美國(guó)人群

骨骼肌肉系統(tǒng)疾病種類有100多種，其發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，到目前為止，有些疾病的機(jī)理尚未完全被認(rèn)識(shí)，其病因主要與炎癥、自身免疫反應(yīng)、感染、代謝紊亂、創(chuàng)傷、退行性病變等因素有關(guān)，它主要影響關(guān)節(jié)，骨骼，肌肉，軟骨和其他結(jié)締組織，甚至妨礙或阻止身體運(yùn)動(dòng)。不同的疾病，其病因、臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸均不相同。

1 發(fā)病趨勢(shì)

美國(guó)平均每年約有5000萬人受到不同類型的骨骼肌肉疾病的困擾，其中較為常見的疾病是關(guān)節(jié)炎病、骨質(zhì)疏松病、肌肉疼痛、紅斑性狼瘡等。

1.1關(guān)節(jié)炎(arthritis) 美國(guó)每年患關(guān)節(jié)炎就診的門診量約為4400萬人次，其中60%為女性患者；醫(yī)院每年的住院人數(shù)約為100萬人次，且每年約有1000患者死于關(guān)節(jié)炎[1-3]，每年因關(guān)節(jié)炎疾病導(dǎo)致美國(guó)直接醫(yī)療費(fèi)用和間接損失約有1280億美元，如工資和生產(chǎn)力的損失[1，2]。預(yù)計(jì)到2030年，被診斷為關(guān)節(jié)炎的美國(guó)患者將超過6700萬[2]。關(guān)節(jié)炎是引起骨骼肌肉患者致殘的最主要原因之一，由于生理原因女性關(guān)節(jié)炎患者比男性患者更容易致殘，在美國(guó)有24.4%女性關(guān)節(jié)炎患者致殘，19.1%男性關(guān)節(jié)炎患者致殘。據(jù)統(tǒng)計(jì)，自1999年以來，有6400萬女性關(guān)節(jié)炎患者致殘[1，3]。

在4400萬患者中，約有1300萬是成人風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，女性與男性的患病比為2.5 ∶ 1，發(fā)病年齡一般為25～50歲[1-4]。慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是兒童常見的一種慢性疾病，美國(guó)約有294000名18歲以下的未成年患者[1，8]，它是一種致殘率極高、臨床治愈率低、以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖咝约膊?，目前其病理機(jī)制尚未完全明確，被認(rèn)為是一種多因素參與、多基因改變協(xié)同作用的結(jié)果，其遺傳率達(dá)30%～50%[4]。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(gout)，也是一種較為普遍的關(guān)節(jié)炎疾病，其特點(diǎn)是發(fā)病比較突然，且伴有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)疼痛、紅腫、壓痛感等癥狀。其發(fā)病機(jī)理較為復(fù)雜，男性患病概率往往比女性高，主要是因?yàn)榕缘哪蛩崴奖饶行云?，但是婦女絕經(jīng)后，其血漿中尿酸水平接近男性。因此，男人更有可能在早期發(fā)展為痛風(fēng)，發(fā)病年齡通常在40～50歲期間[1，4]。女性普遍在絕經(jīng)后會(huì)增加痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生的可能性。

另外，骨關(guān)節(jié)炎也是關(guān)節(jié)炎中最常見的類型之一，常導(dǎo)致患者的負(fù)重困難和肢體殘疾，癥狀以關(guān)節(jié)疼痛、變形和活動(dòng)受限為特點(diǎn)。美國(guó)每年約有2700萬人罹患此病，其中1600萬為婦女，通常發(fā)病年齡在40歲以后[1，3]。美國(guó)健康協(xié)會(huì)調(diào)查發(fā)現(xiàn)50歲以上的中老年人膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患病率僅次于缺血性心臟病，居第2位；60歲以上人口中，有影像學(xué)表現(xiàn)的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者約為20%，其中40%～6o%有臨床癥狀[12]。

1.2骨質(zhì)疏松癥(steoporosis) 骨質(zhì)疏松癥是一種嚴(yán)重危害公眾健康的疾病，大約有4400萬美國(guó)人患有骨質(zhì)疏松癥狀或骨質(zhì)密度低，其中55%的患者年齡在50歲以上。目前，美國(guó)有1000萬骨質(zhì)疏松病患者中，80%的患者是婦女[3，5]。另有3400萬人骨質(zhì)密度低，這些人群跟正常人相比，患骨質(zhì)疏松癥和骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高。2005年，骨質(zhì)疏松引起的骨折產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用約為190億美元。專家預(yù)計(jì)，到2025年，醫(yī)療費(fèi)用將上升到約253億美元[1，2，5]。

1.3肌肉骨骼疼(pain) 幾乎所有的成年人都經(jīng)歷了一次或幾次短暫的肌肉骨骼疼痛，大多是復(fù)發(fā)性或慢性肌肉骨骼疼痛。有些肌肉骨骼疼痛病的患病率是相當(dāng)?shù)偷模吹默F(xiàn)象極為普遍，影響到成年人數(shù)的40%，頸部和肩部疼痛患病率為15%～20%，膝關(guān)節(jié)疼痛達(dá)15%。許多肌肉骨骼疼痛受年齡和性別因素影響較大。例如，在中老年人中，膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的疼痛是非常常見的，影響超過三分之一60歲以上的人。對(duì)女性來說，頸、肩、膝和腰背疼痛更為常見，是男性的1.5倍。另外，纖維肌痛影響到300～600萬美國(guó)人，其中高達(dá)90%是婦女[1，3，6]。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)非洲裔婦女比白種人群更容易患纖維肌痛。調(diào)查顯示，美國(guó)約有7.2%的員工在調(diào)查前的2周內(nèi)因背痛、關(guān)節(jié)炎或其他骨骼肌肉疼痛而請(qǐng)假2 h以上，平均請(qǐng)假時(shí)間約為5.5 h。2002年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，各種肌肉骨骼疼痛導(dǎo)致的醫(yī)療費(fèi)用約為417億美元[1]。

1.4紅斑性狼瘡(lupus) 紅斑性狼瘡是一種炎癥性疾病，可以影響到人體多個(gè)器官。美國(guó)約有150萬人罹患狼瘡病[7]。非洲裔美國(guó)婦女比白種女性更容易患紅斑性狼瘡，前者的患病概率是后者的三倍以上。對(duì)西班牙裔/拉丁裔來說，與亞裔和美國(guó)原住居民婦女相比，紅斑性狼瘡是一種比較常見的疾病，非裔美國(guó)人和西班牙裔/拉美裔人在年輕的時(shí)候往往會(huì)罹患紅斑性狼瘡病，并伴有更多的并發(fā)癥，如腎臟問題[1]。在這些種族人群中，狼瘡癥狀也往往會(huì)更嚴(yán)重。例如，非裔美國(guó)人患紅斑狼瘡時(shí)更易引發(fā)癲癇和中風(fēng)發(fā)作，而西班牙裔/拉美裔患者更易誘發(fā)心臟病的發(fā)生。

1.5銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PsA) 銀屑病關(guān)節(jié)炎是一種漸進(jìn)性、致殘性的關(guān)節(jié)病，具有銀屑病皮疹和關(guān)節(jié)炎癥表現(xiàn)，病因尚未明確。目前普遍認(rèn)為是一種多基因遺傳疾病，是染色體上多個(gè)遺傳變異位點(diǎn)累積效應(yīng)與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[14]。美國(guó)近年來的調(diào)查，其發(fā)病率為2.6%，患者多達(dá)600～700萬人[1]。其中白種人群發(fā)病率較高，發(fā)病年齡通常在四十到五十歲期間，男女患病比例相近。銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的皮膚病(牛皮癬)和關(guān)節(jié)疾病(關(guān)節(jié)炎)癥狀經(jīng)常單獨(dú)出現(xiàn)，近80%的患者先表現(xiàn)為皮膚疾病后表現(xiàn)出關(guān)節(jié)炎疾病，15%的患者關(guān)節(jié)炎癥狀先于牛皮癬癥狀出現(xiàn)。Risch[5]對(duì)PsA家系發(fā)病情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，一級(jí)親屬相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率為55%，而同胞對(duì)為27%。 一項(xiàng)加拿大的家系研究[5]，發(fā)現(xiàn)PsA的同胞對(duì)患病風(fēng)險(xiǎn)率達(dá)30.8，而尋常型銀屑病則為8.8，這表明與尋常型銀屑病相比，PsA具有更強(qiáng)的遺傳背景。

2 新藥研發(fā)

骨骼肌肉系統(tǒng)疾病種類繁多，有些疾病的致病機(jī)理還處在不斷的認(rèn)識(shí)和探索中，給醫(yī)藥科研工作者開展新藥研發(fā)帶來巨大的困難。

例如，由于人們對(duì)銀屑病關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制還不十分明確，銀屑病關(guān)節(jié)炎與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有著類似的免疫紊亂，因此，目前傳統(tǒng)的銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療方案基本與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相同。隨著科研人員對(duì)其發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，現(xiàn)在一些具有靶位特異性的生物制劑已經(jīng)開始在臨床上應(yīng)用，并且取得了令人振奮的效果。如抗TNF-α的生物制劑、阻斷T細(xì)胞活化的藥物、抗細(xì)胞因子的藥物(依那西普和英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗)，目前在美國(guó)和歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎，尤其對(duì)于那些嚴(yán)重的且對(duì)于傳統(tǒng)藥物治療效果不滿意的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者更宜作為首選[13]。

2011年，美國(guó)生物制藥公司在研的和已研發(fā)的治療骨骼肌肉系統(tǒng)疾病藥物和疫苗約200種。其中治療各種炎癥類藥物102種；治療疼痛類藥物42種；骨質(zhì)疏松和雷諾氏病治療藥物各23種；還包括杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥治療藥物和白氏綜合征治療藥物等。臨床一期新藥72個(gè)，臨床二期新藥122個(gè)，臨床三期新藥49個(gè)[1]。其中有些藥物和疫苗已被廣大患者接受認(rèn)可，為減輕患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)提供了希望，具有廣闊的發(fā)展前景。例如，戈利木單抗[15]是美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的一種治療成人中至重度活動(dòng)型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)及強(qiáng)直性脊柱炎(AS)的新上市長(zhǎng)效生物制品藥物，皮下注射每月用藥一次。戈利木單抗與免疫抑制劑甲氨蝶呤(MTX)聯(lián)用治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎, 也可與MTX聯(lián)用或單用治療銀屑病關(guān)節(jié)炎或單用于強(qiáng)直性脊柱炎治療。目前加拿大已批準(zhǔn)該藥上市銷售。FDA藥品評(píng)價(jià)及研究中心麻醉鎮(zhèn)痛和風(fēng)濕病產(chǎn)品辦公室主任稱[4]，戈利木單抗的上市為這三類患者提供了新的治療選擇。

骨質(zhì)疏松癥治療藥物根據(jù)其主要作用機(jī)制可分為三大類：抑制骨吸收藥物、促進(jìn)骨形成藥物和骨健康基本補(bǔ)充劑。其中雙膦酸鹽類(bisphosphonate)藥物已發(fā)展成為最有效的骨吸收抑制劑。它能抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，有效增加骨密度。另外，拉索昔芬(lasofoxifene)[9]是目前為止所發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)效的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SEAM)，之一。研究證明，拉索昔芬可更有效地改善絕經(jīng)后婦女脊柱骨密度。Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)還表明，拉索昔芬具有持續(xù)改善骨密度作用，并具有顯著改善如骨再吸收和腰椎骨礦物密度等骨質(zhì)參數(shù)[11]。該藥物的研發(fā)公司輝瑞制藥公司于2007年在日美歐各個(gè)國(guó)家和地區(qū)同時(shí)進(jìn)行上市申請(qǐng)，現(xiàn)正在進(jìn)行絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥防治的Ⅲ期臨床研究[9]。

3 結(jié)束語

從文獻(xiàn)研究來看，骨骼肌肉系統(tǒng)疾病的患病率與患者的年齡、性別、民族及地理因素等均有較高的相關(guān)性，一般可以認(rèn)為是多種因素綜合作用的結(jié)果，隨著年齡的增長(zhǎng)和人口老齡化進(jìn)程加劇，其發(fā)病率將逐漸上升。因此，對(duì)于那些可以改善癥狀，但不能延緩發(fā)展的疾病，通過對(duì)其病因的研究從而找到治療疾病的方法顯得尤為重要。對(duì)尚無特效療法的疾病，進(jìn)一步系統(tǒng)探討其發(fā)病的影響因素，做好先期預(yù)防，是醫(yī)務(wù)工作者所面臨的重要課題。

[1] 2011 Report: Medicines in Development for Arthritis. http://www. phrma. org/sites/default/files/1641/arthritis_2011.

[2] The Heavy Burden of Arthritis in the U.S. http://www.arthritis. org/media/newsroom/ Arthritis_Prevalence_Fact_Sheet_5-31-11. pdf.

[3] Arthritis Burden Greater for Women. http://www.arthritis. org/arthritis-women-burden. php.

[4] Lawrence RC， Felson DT， Helmick CG， et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States.Arthritis Rheum,2008,58(1)：26-35.

[5] Helmick C， Felson D， Lawrence R， Gabriel S，et all.Estimates of the Prevalence of Arthritis and Other Rheumatic conditions in the United States.Arthritis &Rheumatism, 2008,58(1): 15-25.

[6] Fibromyalgia and Women. http://www.fibromyalgia-symptoms. org/fibromyalgia_women. html.

[7] Statistics on Lupus. http://www.lupus.org/webmodules/webarticlesnet/templates/new_newsroomreporters. aspx?articleid=247&zoneid=60.

[8] Juvenile Arthritis.http://orthoinfo. aaos. org/topic.cfm?topic=A00075.

[9] 巴多昔芬(bazedoxifene)， http://www. oneyao. net/article/2010/0120/skin17524.html.

[10] 程青青，萬偉國(guó).銀屑病關(guān)節(jié)炎的藥物治療.上海醫(yī)藥，2012，13：5-10.

[11] 諾島.巴多昔芬青出于藍(lán). 醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)，2012-05-25006.

[12] 伯泉，陳靜宏，王偉.膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病因素研究進(jìn)展. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2012，08：128-129.

[13] 張改連，黃烽.銀屑病關(guān)節(jié)炎藥物治療新進(jìn)展. 中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2006，06：15-19.

[14] 莊禮賢. 銀屑病的新進(jìn)展:遺傳易感性、發(fā)病機(jī)制、合并疾病及治療藥物. 皮膚性病診療學(xué)雜志，2012，05：318-321.

[15] FDA批準(zhǔn)治療關(guān)節(jié)炎長(zhǎng)效藥物Simponi(golimumab).臨床合理用藥雜志,2009,09:80.

[16] 加拿大批準(zhǔn)Simponi治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎.齊魯藥事,2009,06:343.

OverviewofMusculoskeletalDiseasesandForeignDevelop-mentofNewDrugs

WUDong-mei，ZHOUWei-jun.

WeiZikengClinic，LogisticsDepartmentofGeneralArmamentDepartment，Beijing100101，China

Musculoskeletal disorders are one of the most common chronic diseases in the world and a heavy financial burden to the country, which bring a lot of inconvenience to people’s work and life. This article reviews the musculoskeletal disorders in the U.S. population trends, and the development of new drugs.

musculoskeletal disorders；arthritis；drug development； U.S. population

100101 北京，總裝備部后勤部葦子坑門診部