蘇利強

(江西中醫(yī)藥大學體育教學部，江西南昌330004)

隨著科學技術的發(fā)展，生物學領域不斷更新信息，自miRNA被發(fā)現(xiàn)到有深入研究，已經(jīng)取得了很多成果。研究結(jié)果也顯示了miRNA具有特定的生物學功能，在生命的發(fā)生、發(fā)展、細胞分化、細胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)等過程中有重要的作用，但目前對其在運動免疫領域中的研究尚少，本文針對miRNA研究的熱點問題并結(jié)合運動免疫學知識，闡釋miRNA在運動免疫學中的研究前景。

1 miRNA的功能

RNA與DNA關系非常密切，并且功能繁多，RNA的微片斷過短而無法構成基因，卻可以和長得多的mRNA發(fā)生互補作用，影響DNA翻譯成mRNA，從而影響蛋白質(zhì)的合成，對細胞、機體產(chǎn)生作用。小RNA不翻譯為蛋白質(zhì)，屬于非編碼的RNA分子(noncodingRNA，ncRNA)，在真核細胞中很多功能都受ncRNA的控制，通過影響基因的表達，影響細胞周期以及個體的發(fā)育等多種生物學行為。目前，在小RNA的分類方面主要包括兩類:微RNA(microRNA，miRNA)和小干擾RNA(short interfering RNA，siRNA)。miRNA是一類長度很短的非編碼調(diào)控單鏈小分子RNA，其長度一般為21—22個核苷酸，也有少數(shù)小于20個核苷酸的miRNA，其能夠通過與靶mRNA特異性的堿基配結(jié)合來影響靶mRNA的降解或者抑制mRNA的翻譯，通過這種方式可以對基因進行轉(zhuǎn)錄以及表達的調(diào)控。miRNA對基因的調(diào)控較為廣泛，它可以通過多種形式對生物體的生長、發(fā)育、細胞分化、凋亡及應激反應等的各個層面進行調(diào)控。miRNA的靶基因一般為生物中發(fā)育基因，表明miRNA在控制生物發(fā)育的各個方面有重要作用。miRNA還可參與生命中生物活動過程的重要進程包括早期胚胎發(fā)育、細胞增殖、分化、細胞凋亡、細胞死亡，miRNA更重要的是可通過特殊途徑調(diào)節(jié)干細胞的分化，對干細胞通過正常的G1/S檢查點是必要的。miRNA可能使干細胞對外界信號不敏感而導致細胞周期停止在G1/S過渡期，這可能是對干細胞調(diào)控的一個重要機制之一。miRNA序列、結(jié)構、豐度和表達方式的多樣性，使其可能作為mRNA編碼蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)因子，對基因表達、細胞周期調(diào)控乃至個體發(fā)育產(chǎn)生重要影響。在基因組中miRNA的基因存在形式以單拷貝、多拷貝或基因簇等多種形式存在，多數(shù)定位于基因間隔區(qū)，miRNA的轉(zhuǎn)錄往往獨立于其他基因，并且不會翻譯成蛋白質(zhì)，它的生物學作用是調(diào)節(jié)其他基因的表達活性，在生物的生長發(fā)育中起著重要的調(diào)節(jié)作用，對基因組的功能研究、人類疾病防治、生物進化探索以及運動免疫學的發(fā)展均具有重要意義。

2 miRNA的表達調(diào)控機制

自1993年和2000年首次在線蟲中發(fā)現(xiàn)lin-4和let-7(miRNA家族的兩個最初成員)以來，科學家先后通過各種生物學方法，如分子克隆、生物信息等對生物體中的miRNAs進行鑒定。目前，已鑒定出5 000多種miRNAs，并且miRNAs庫還在不斷更新。在miRBase(release 10)所登記的miRNAs數(shù)據(jù)庫中，人類含有533種miRNAs，小鼠含有442種miRNAs，在生物體內(nèi)miRNAs基因是由RNA聚合酶Ⅱ(PolⅡ)或RNA聚合酶Ⅲ(PolⅢ)轉(zhuǎn)錄而生成含有莖環(huán)結(jié)構的初級miRNAs(primary miRNAs，Pri-miRNAs)。Pri-miRNAs隨后分別由 Drosha和 Dicer切割加工成大約22nt的miRNA雙鏈體(duplex)。人類雙鏈體中的功能鏈進入miRNA誘導的沉默復合體(miRNA-induced silencing complex，miRISC)中，通過堿基對相互作用指導復合物識別靶標分子的3端非翻譯區(qū)(3 untranslated regions，3’UTRs)，對靶mRNAs進行調(diào)控，miRNAs的調(diào)控方面，可以通過兩種方式對靶分子進行調(diào)節(jié)，一是可以直接對靶mRNA的堿基見得酯鍵進行破壞，從而降解靶mRNA，另一方式是可以通過與某種靶mRNA序列的結(jié)合來抑制靶mRNA的翻譯，從而實現(xiàn)對其調(diào)控。也有實驗證明miRNAs也可能通過抑制5’UTR含有內(nèi)部核糖體進入位點(internalribosome entry sites，IRESs)的靶標分子。最近，在果蠅中發(fā)現(xiàn)存在一種miRNAs的亞族mirtrons，它們的二級結(jié)構缺少典型Drosha加工pri-miRNAs的低莖(1ower stem)結(jié)構，它們是由剪接復合物和套索分支酶(1ariat-debranching enzyme)完成加工生成pre-miRNAs結(jié)構，然后進入典型的miRNAs加工過程并行使miRNAs的功能。而在典型內(nèi)含子miRNA(intronic miRNAs)基因的加工過程中，Drosha切割pri-miRNAs發(fā)生于宿主基因內(nèi)含子剪接之前。miRNAs已成為基因表達調(diào)控的重要因子。miRNAs通過使其靶mRNAs的翻譯抑制或降解來抑制基因表達。每個miRNA都有數(shù)百個進化上保守的靶基因，以及幾倍的非保守的靶基因。目前估計人類O3的基因可能被miRNAs調(diào)控。

miRNAs在生命活動過程中以嶄新的層面調(diào)控著基因表達過程，在生長、發(fā)育、免疫機能調(diào)節(jié)、心臟功能、細胞增殖及分化、細胞凋亡等生命活動過程發(fā)揮著重要的作用。由于運動過程對機體的免疫機能也有重要影響，然而運動對免疫機能影響的層面較為廣泛，單一方面的指標較難全面反映機體免疫狀況，鑒于miRNAs對機體免疫機能的強大調(diào)控能力，其將會在運動導致免疫機能的評定方面有重要前景。

3 miR-146對免疫功能的影響

在哺乳動物的免疫反應中，miRNA與免疫反應有緊密的關聯(lián)，miRNA在免疫細胞對抗微生物的感染過程中起著重要作用。單核細胞經(jīng)LPS刺激后，miR-146，miR-132和 miR-155表達明顯增高，造成這一現(xiàn)象的原因是首先TLR識別細胞表面的病原體相關模式分子(PAMP)，然后激活下游的信號分子，從而誘導miRNA表達的增加，有些miRNA對固有免疫起到了直接的作用，可作為負性調(diào)控因子激活TLR信號途徑。從同源性角度分析，TLR與IL-1受體(IL-1 receptor，IL-1R)及TNFR具有較高的同源性，TLR和IL-1R、TNFR與其相應的配體結(jié)合后可激活相似的信號轉(zhuǎn)導通路。因此，認為這些炎癥細胞因子IL-1、TNF等，也能誘導miR-146的表達，在程度上有輕重不同。有學者提出，TLR信號轉(zhuǎn)導通路的重要抑制分子是miR-146。LPS或細菌成分激活TLR4及下游的NF-κB途徑，誘導表達免疫相關基因，包括miR-146。為了了解miR-146與TLR的關系，研究人員分析了成熟miR-146與其靶基因IRAK1和TRAF6 mRNA的關系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-146可以抑制IRAK1和TRAF6的蛋白表達，從而影響下游的基因表達，這一結(jié)果顯示了miR-146對TLR介導的自然免疫反應起負反饋調(diào)節(jié)作用。在哺乳動物中miR-146的成熟體可以分為兩個亞型，分別為:miR146a和miR146b。miR146a和miR146b的基因分別定位于不同的染色體上，但卻具有較高度同源性，僅在3’UTR末端的部分序列有所不同。在分析miR-146的兩個亞型表達中發(fā)現(xiàn):LPS誘導后兩個亞型表達趨勢不同，miR-146a表達增加，miR-146b表達卻基本不變，顯示了miRNA家族的調(diào)控模式不如想象中復雜。隨著對miR146a和miR146b研究的深入，發(fā)現(xiàn)miR-146a/b由細胞膜表面識別細菌組分的TLRs(TLR2，TLR4，TLR5)配體誘導。通過研究發(fā)現(xiàn)TNF-α和IL-1β刺激后均能使miR-146的表達增加，miR-146發(fā)揮作用的直接靶因子是TRAF6和IRAK1，顯示miR-146a/b可以作為負調(diào)控分子，依靠互補結(jié)合于IRAK1或TRAF6的3’UTR區(qū)域在轉(zhuǎn)錄后水平抑制TRAF6和IRAK1的表達，從而實現(xiàn)對免疫信號轉(zhuǎn)導起到反饋調(diào)節(jié)作用。

從上面研究結(jié)果可以看出，miR146a和miR146b對免疫機能有較大影響，與運動免疫有密切關聯(lián)的 TNF-α 、IL-1、IL-1β、NF-κB 均受 miR146的調(diào)控。運動過程中由于各種因素導致IL-1、IL-1R、TNFR、NF-κB的變化可能與 miR-146有密切關系，由于miR-146的調(diào)控方式特殊，調(diào)控范圍廣，所以miR-146將會對運動導致免疫機能的變化起重要作用。因此，miR146對運動免疫的研究具有較高價值。

4 miR-181對免疫功能的影響

研究人員從小鼠骨髓細胞中克隆了約100個miRNA，對其進行逐一系統(tǒng)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠的造血器官中有三個miRNA的表達存在顯著差異，miR-181a是其中重要的一個，以上研究也顯示了miR-181a與造血器官的功能存在一定的聯(lián)系。由于運動可以造成造血器官的功能發(fā)生一定變化，因此miR-181a對運動導致的免疫機能變化可能存在內(nèi)在聯(lián)系。通過對T淋巴細胞對抗原的敏感性實驗發(fā)現(xiàn)，miR-181a的表達水平與T淋巴細胞對抗原的敏感性相一致，顯示了miR-181a在淋巴細胞發(fā)育過程中的陽性選擇和陰性選擇中起著重要作用，miR-181a的靶分子是各種磷酸酶，如 SHP2、PTPN22、DUSP5以及DUSP6，所以miR-181a能影響TCR的信號。Neilson等克隆了T淋巴細胞發(fā)育過程中的個階段的小 RNA 序列，包括 DN1、DN3、DN4、DP、CD4和CD8 T淋巴細胞，發(fā)現(xiàn)與DN或成熟的CD4+T淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞相比，在CD4+CD8+DP階段miR-181a高表達。

在成熟的T細胞中，miR-181a表達的增加可以提高T細胞對肽抗原的敏感性，當抑制了miR-181a時T細胞的敏感性下降，損害陽性選擇和陰性選擇。這種效果是miR-181a可以部分下調(diào)多種磷酸酶，導致提高了磷酸化中間產(chǎn)物的平衡以及降低TCR信號閾值。因此，高表達的miR-181a與成熟T細胞的敏感性有關聯(lián)，認為miR-181a在T細胞發(fā)育成熟過程中對內(nèi)源性抗原的信號傳遞起到重要的調(diào)控作用。這些實驗結(jié)果無疑顯示了miR-181a對TCR的信號轉(zhuǎn)導和調(diào)控T淋巴細胞對抗原的敏感性有著重要作用，而這些內(nèi)容對運動導致的免疫機能變化也密不可分，miR-181a在運動免疫抑制的研究中將有廣闊前景。淋巴細胞在運動免疫領域中的研究已經(jīng)取得了一定的成績，目前發(fā)現(xiàn)miR-181a對免疫細胞分化和免疫器官發(fā)育中都有重要作用，運動對細胞亞群和免疫器官都有重要的影響。目前我們實驗小組做出的結(jié)果顯示超負荷的四周游泳運動對大鼠外周血淋巴細胞miR-181a的表達有一定影響，并且同時觀察了IL-4和IFN-γ，結(jié)果發(fā)現(xiàn) miR-181a的表達變化可能與運動導致的免疫失衡有關(該成果待發(fā))。我們對miR-181a的研究，將會對運動導致的免疫變化機制起到重要的補充作用。

5 miR-155對免疫功能的影響

miR-155位于進化保守的非編碼RNA bic基因外顯子二區(qū)。為了解miR-155的作用，采用轉(zhuǎn)基因技術將小鼠體內(nèi)的miR-155基因敲除，給予miR-155敲除小鼠減毒沙門氏菌疫苗免疫，結(jié)果顯示敲除了miR-155基因的小鼠不能出現(xiàn)沙門氏菌疫苗抗原性，因此miR-155在適應性免疫應答過程中是不可缺少的重要環(huán)節(jié)。在研究miR-155對淋巴細胞的影響中，通過對敲除miR-155的小鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)敲除miR-155的小鼠淋巴結(jié)生發(fā)中心內(nèi)成熟B細胞生成明顯下降，再給予一定抗原刺激后發(fā)現(xiàn)血液中的IgM水平顯著降低，IL-2和IFN-γ的表達也出現(xiàn)下降趨勢，因此，miR-155在B細胞和T細胞免疫應答過程中起著重要作用;將淋巴細胞體外培養(yǎng)實驗證實miR-155能夠影響Thl、Th2的功能，對T細胞活化后分泌的細胞因子具有一定的調(diào)節(jié)功能。將小鼠miR-155敲除，研究miR-155在T細胞抗原呈遞過程中的作用，發(fā)現(xiàn)敲除miR-155的小鼠不能使樹突狀細胞和T細胞發(fā)生相互作用，樹突狀細胞無法向T淋巴細胞有效呈遞抗原，miR-155敲除的小鼠與正常小鼠相比抗細菌感染能力差，抗體滴度低，T細胞反應水平也低，肺組織也會出現(xiàn)疤痕，這些癥狀與人類自身免疫病癥狀相類似。通過進一步的研究發(fā)現(xiàn)，miR-155會導致150多個基因活性下降，其中包括對T細胞功能非常重要的基因c-Maf。有研究采用用TLR4配體和LPS刺激單核細胞系，miR-146a、miR-155和miR-132表達上調(diào)。miR-155可被TLR3配體 poly(I:C)和 IFN-β/γ共同誘導表達。miR-155的表達還可以由 IFN-β，IFN-γ 通過 TNF-α自分泌或旁分泌來誘導。miR-155既是細菌引起的免疫應答的炎癥調(diào)節(jié)子，也是病毒引起的免疫應答的炎癥調(diào)節(jié)子，廣泛參與固有免疫應答。有研究證實，巨噬細胞受LPS刺激誘導產(chǎn)生miR-155，LPS信號通路中的蛋白，如FADD、IKKε和Ripkl等是miR-155的靶分子，說明和 miR-146一樣，miR-155對LPS介導的免疫應答起負性調(diào)節(jié)作用。

以上結(jié)果證明了miR-155在免疫系統(tǒng)中的作用。通過基因敲除技術證明了miR-155與免疫過程的發(fā)生發(fā)展有密切關聯(lián)，包括運動免疫領域中的熱門問題。如運動會導致IgM、IL-2和IFN-γ水平變化，也涉及了運動對Thl、Th2細胞亞群的影響，以及運動對抗原呈遞信號的影響，與運動性免疫抑制發(fā)生發(fā)展過程中的T細胞活化、分化，以及細胞因子的表達變化均有密切關系，因此，miR-155對運動性免疫抑制的發(fā)生可能有內(nèi)在聯(lián)系。所以，miR-155與運動免疫領域中的熱點問題密切相關。

6 其他miRNA對免疫機能的影響

miR-142定位于l7號染色體中一個和侵襲性B淋巴細胞白血病相關的位點。在小鼠骨髓細胞中，紅系和T淋巴細胞系低表達miR-142，B淋巴細胞系和髓系細胞高表達miR-142。給小鼠骨髓來源的造血祖細胞轉(zhuǎn)染miR-142，把細胞種在骨髓基質(zhì)細胞上，同時給予細胞因子和生長因子，miR-142對B淋巴細胞沒有大的影響，但是卻使T淋巴細胞增加了30%～40%。

miR-150在成熟的淋巴細胞中表達，而在其前體中沒有表達。通過預測，c-Myb是miR-150靶基因比較靠前的一個，c-Myb轉(zhuǎn)錄因子控制著淋巴細胞發(fā)現(xiàn)的多條途徑。通過loss-and gain-of-function基因定位方法研究miR-150，結(jié)合有條件的與局部剪切c-Myb，結(jié)果發(fā)現(xiàn)是在一定劑量依賴的范圍內(nèi)，miR-150控制著c-Myb的表達，這種關系影響了淋巴細胞的發(fā)展和反應，在淋巴細胞中鑒定了一個主要轉(zhuǎn)錄因子作為miRNA階段性特異表達的關鍵性靶因子。

探討miR-122的表達和由D-GalN/LPS誘導小鼠急性肝功能衰竭的進展和發(fā)展的關系中發(fā)現(xiàn)，miR-122 與 ALT 呈負相關(r=-0.505)，與 TNF α 和IL-6 呈現(xiàn)正相關(r分別為:0.493，0.674)。

哺乳動物的造血細胞與免疫功能密切相關，有學者對人和小鼠的造血細胞進行了研究，通過分析得到結(jié)果:在不同的造血細胞中miRNA的表達量有所不同，并且還發(fā)現(xiàn)與非造血細胞比較，造血細胞中也有不同的miRNA表達。通過這些結(jié)果可以推斷miRNA在哺乳動物的造血細胞中起重要作用。通過對不同發(fā)育過程的造血干細胞中miRNA表達的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同階段有不同的miRNA表達，這也證明了在造血細胞分化階段miRNA可能起到了重要作用。

從以上內(nèi)容可以看出，miRNA種類多，對免疫機能的調(diào)控有較大作用，從基因轉(zhuǎn)錄到翻譯成蛋白都可能有miRNA在調(diào)控。運動過程中機體免疫機能的變化也是從基因到蛋白過程中逐一調(diào)控下實現(xiàn)的，目前運動免疫學研究中沒有一個很好的指標來客觀地反映免疫機能，只能反映某一部分的功能，因此，miRNA可以作用于一組mRNA，這種強大功能可以為研究運動免疫學的發(fā)展提供思路，在研究運動過程中，miRNA對免疫機能的調(diào)控有較為廣闊的前景。

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