趙增虎，劉俊堂，丁瑞亮，王小燕

三陰乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)均無表達(dá)的乳腺癌［1］，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，一線輔助化療常用蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物，對于復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性TNBC治療需更換化療方案。筆者所在科室2006年3月—2011年10月對32例轉(zhuǎn)移性TNBC采用吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案化療，近期效果滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組32例，均為女性，年齡31～61歲;平圴43．7歲。單一器官轉(zhuǎn)移29例，其中肺轉(zhuǎn)移10例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例，皮膚轉(zhuǎn)移5例，肝轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移各4例;2個(gè)器官以上轉(zhuǎn)移3例，其中肺+淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，皮膚+肺轉(zhuǎn)移1例，肺+淋巴結(jié)+骨轉(zhuǎn)移1例。均行乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理診斷均為浸潤性導(dǎo)管癌，術(shù)后輔助化療均采用紫杉類+蒽環(huán)類方案。術(shù)后8．5～26.0個(gè)月發(fā)生轉(zhuǎn)移。本次因發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶入院，體力狀況(KPS)評分≥70分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月，無化療禁忌證，至少有1個(gè)可評價(jià)病灶。

1.2 治療方案 吉西他濱(湖北一半天制藥有限公司，批號:20051203)1 g/m2靜脈滴注，d 1、8;卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，批號:LB0513)1250 mg/m2口服、2/d，d 1～14。3周為1個(gè)周期，化療前常規(guī)應(yīng)用地塞米松、昂丹司瓊止吐，化療2個(gè)周期后初步評價(jià)療效，如腫瘤進(jìn)展即更換方案，有效者繼續(xù)至少再應(yīng)用2個(gè)周期，4個(gè)周期后評價(jià)療效及毒性反應(yīng)。

1.3 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按WHO實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來評價(jià)療效，分為完全緩解(complete remission，CR)、部 分 緩解 (partial remission，PR)、穩(wěn) 定(stable disease，SD)和 進(jìn) 展 (progressdisease，PD)［2］。骨轉(zhuǎn)移灶療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn):CR:經(jīng)X線或CT證實(shí)全部病灶消失，維持8周以上;PR:溶骨性病灶明顯縮小或有鈣鹽沉著，維持8周以上;SD:治療開始8周內(nèi)未出現(xiàn)效果;PD:治療開始8周內(nèi)病灶增大或出現(xiàn)新病灶?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.4 臨床獲益率(clinical benefit response，CBR)CBR指與腫瘤相關(guān)的癥狀，包括疼痛、體力狀況和體重等治療后得到改善［3］。疼痛陽性:疼痛強(qiáng)度降低50%，止痛藥劑量減少50%;穩(wěn)定:疼痛程度及止痛劑用量無變化;疼痛陰性:止痛劑用量增加。KPS評分陽性:較化療前提高20分以上;穩(wěn)定:較化療前無明顯變化;陰性:較化療前降低20分以上。以上任何一項(xiàng)陽性超過4周，其他指標(biāo)沒有持續(xù)惡化即為臨床獲益，若主要評估指標(biāo)即疼痛和KPS評分處于穩(wěn)定狀態(tài)，測體重增加超過7%持續(xù)8周也為臨床獲益。

1.5 毒性反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按WHO抗癌藥急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)，分為0～Ⅳ級［2］。

2 結(jié)果

2.1 療效 本組CR 1例，PR 13例，SD 12例，PD 6例，總有效率為43．8%。

2.2 CBR 32例轉(zhuǎn)移性TNBC患者主要痛苦為轉(zhuǎn)移病灶產(chǎn)生的相關(guān)癥狀，治療后20例臨床癥狀有明顯緩解，CBR為62．5%。

2.3 毒性反應(yīng) 主要毒性反應(yīng):骨髓抑制Ⅰ級17例，Ⅱ級8例，Ⅲ級3例，Ⅳ級1例;手足綜合征Ⅰ級8例，Ⅱ級2例，Ⅲ級1例。次要毒性反應(yīng):腹瀉Ⅰ級3例;惡心、嘔吐Ⅰ級2例，Ⅱ級2例;口腔炎Ⅰ級2例;發(fā)熱Ⅰ級2例;脫發(fā)Ⅰ級5例，Ⅱ級3例。

3 討論

TNBC占乳腺癌的11．2%～16．3%，發(fā)病人群多為40歲以下絕經(jīng)前女性，確診時(shí)腫塊較大，臨床分期高，病理類型多為浸潤性導(dǎo)管癌，腫瘤高表達(dá)CK5/6、基底細(xì)胞角蛋白、P鈣黏蛋白、Her和P53，同時(shí)較少表達(dá)雄激素受體、E鈣黏蛋白及細(xì)胞周期蛋白D，其生物學(xué)特征為高組織學(xué)分級，腫瘤侵襲性強(qiáng)，切緣易受侵，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為38．1%，以肺轉(zhuǎn)移居首位，占13．4%，5年無病生存率及總生存率分別為73．7% 和 88．5%［4］，多數(shù)伴乳腺癌易感基因(breast cancer gene 1，BRCA1)突變。Rekha 等［5］報(bào)道TNBC的 BRCA1突變率為70．1%。現(xiàn)已明確BRCA1基因及蛋白產(chǎn)物參與執(zhí)行多種生理過程，尤其在同源重組修復(fù)雙鏈DNA損傷過程中起著重要作用，以確保基因的穩(wěn)定性，同時(shí)還作為多功能蛋白在多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)揮抑制腫瘤作用，BRCA1缺失或突變必然導(dǎo)致細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定和腫瘤的易感性，易誘發(fā)惡性腫瘤。Rugo等報(bào)道［6］BRCA1相關(guān)性乳腺癌對蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療藥較敏感。由于TNBC不宜行內(nèi)分泌治療及曲妥珠單抗靶向治療，細(xì)胞毒藥物治療為術(shù)后重要的輔助治療手段之一，一線常以紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類方案化療，對轉(zhuǎn)移性TNBC治療需更換方案。

吉西他濱是新型抗代謝類藥物，為阿糖胞苷類似物，屬細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，主要?dú)幱赟期(DNA合成期)的細(xì)胞，同時(shí)也阻斷細(xì)胞增殖過程中由G1期向S期過渡的進(jìn)程，可與DNA末端相結(jié)合，有獨(dú)特的自增強(qiáng)作用，對多種實(shí)體腫瘤具有獨(dú)特的抗腫瘤活性，其在細(xì)胞內(nèi)濃度高、維持時(shí)間長，與蒽環(huán)類及紫杉類藥物無交叉耐藥。文獻(xiàn)報(bào)道，吉西他濱單藥治療晚期乳腺癌(包括對蒽環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌)有效率為18%～37%［7］。

卡培他濱是新一代口服氟尿嘧啶(5-Fu)類藥物，在胃腸道中以原藥的形式快速吸收，在肝臟和腫瘤組織內(nèi)被代謝為具有抗腫瘤活性的5-Fu。胸腺嘧啶磷酸化酶(thymidine phosphorylase，TP)是卡培他濱最后一步活化過程中的關(guān)鍵酶，TP在腫瘤組織中濃度較高，乳腺癌組織中表達(dá)80．9%［8］，因此卡培他濱可在乳腺癌組織中轉(zhuǎn)化成更多的5-Fu，起到較高的殺傷腫瘤作用，而正常組織中較少，從而避免對正常組織的損傷，起到了選擇性細(xì)胞毒作用。該藥每日2次口服，能有效模擬5-Fu持續(xù)靜脈給藥的作用強(qiáng)度，提高抗腫瘤效果，并減少靜脈給藥，最大限度避免靜脈炎的發(fā)生。Miwa等［9］報(bào)道卡培他濱單藥治療蒽環(huán)類耐藥晚期乳腺癌有效率為20．0%～26．0%。吳立新等［4］采用二線方案吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期TNBC總有效率為43．3%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)5．5個(gè)月，毒性反應(yīng)為骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，Ⅲ、Ⅳ級毒性反應(yīng)分別高達(dá)42．4%及53．5%。本研究采用吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性 TNBC，有效率為 43．8%，臨床獲益率為62.5%，毒性反應(yīng)較輕。因此筆者認(rèn)為，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌近期效果滿意，毒性反應(yīng)低，可作為二線化療方案。

［1］ 郭建光，張玲慧，張連生．三陰乳腺癌生學(xué)特征與預(yù)后關(guān)系［J］．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20(26):3364-3365．

［2］ 王華慶．惡性腫瘤化療方案規(guī)范［M］．沈陽:遼寧科學(xué)技術(shù)出版社，2002:15-17．

［3］ Calliman S A，Moertel C G，F(xiàn)leming T R，et al．A comparison of three chemothempeutic regimens in the treatment of advanced pancreatic and gatric carcinoma［J］．JAMA，1985，253(4):2061-2067．

［4］ 吳立新，黃玉霞，方月蘭，等．吉西他濱聯(lián)合順鉑二線治療晚期三陰乳腺癌的臨床觀察［J］．安徽醫(yī)藥，2011，15(9):1149-1150．

［5］ Rekha E A，Putti T C，Abd EI-Rehim D M，et al．Morphological and immunophenotypic analysis of breast carcinomas with basal and myoe pithelial differentination［J］．J pathol，2006，208:495-506．

［6］ Rugo H S，Roche H，Thomas E，et al．Ixabepilone plus capecitabine VS capecitabine in patients with triple negative tumors:a pooled analysis of patients from two large phaseⅢ clinical studies［A］．31st Annual san Antonio breast cancer symposium［C］．San Antonio Texas:CTRC/AACR，2008，abstract:3057．

［7］ Spielmann M，Kalla S，Llombart-Cussac A，et al．Activity of gemcitabine in metastatic breast cancer(MBC)patient previously treated with anthracycline-containing regimens［J］．Eur J cancer，1997，33(suppl 8):s149．

［8］ 姜麗娜，于世英，熊慧英，等．胸甘磷酸化酶在酶組織中表的研究［J］．中華腫瘤雜志，2004，26(5):297-298．

［9］ Miwa M，Ura M，Nishida M，et al．Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate，capecitahine，which generates 5-fluorouracil selectively in tumors by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue［J］．Eur cancer，1998，34(8):1274-1281．