李春瀟謝婧胡欣

（1沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧沈陽110016；2衛(wèi)生部北京醫(yī)院臨床藥理室，北京100730）

發(fā)達(dá)國家及地區(qū)罕見病/罕用藥界定策略分析

李春瀟1，2謝婧1，2胡欣2

（1沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧沈陽110016；2衛(wèi)生部北京醫(yī)院臨床藥理室，北京100730）

目的：通過廣泛研究發(fā)達(dá)國家及地區(qū)罕見病/罕用藥政策，為我國相關(guān)政策制定提供參考。方法：應(yīng)用文獻(xiàn)研究法對發(fā)達(dá)國家及地區(qū)罕見病政策進(jìn)行檢索，發(fā)達(dá)國家及地區(qū)的篩選標(biāo)準(zhǔn)為聯(lián)合國開發(fā)計劃署發(fā)布的人文發(fā)展指數(shù)。結(jié)果和結(jié)論：多數(shù)發(fā)達(dá)國家及地區(qū)對罕見病制定了專門政策，各國罕見病界定策略大體分成三類：依照患病人數(shù)確定；依照發(fā)病率確定；無定量界定，接受民間自發(fā)呈報罕見病。罕見病/罕用藥制定過程需綜合考慮其自身社會發(fā)展程度、罕用藥可及性、人口因素。人口較多的國家傾向采用患病人數(shù)作為定量標(biāo)準(zhǔn)界定罕見病，建議我國適當(dāng)借鑒并采納。

罕見??；罕用藥；人口；人文發(fā)展指數(shù)

罕見疾病簡稱罕見病，又稱孤兒病、罕見遺傳病，常見特點(diǎn)為：遺傳相關(guān)、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量、生命預(yù)期較短。世界衛(wèi)生組織（WHO）定義，發(fā)病率為0.65‰～1‰的疾病可稱為罕見病，目前已確認(rèn)的罕見病近6 000種。我國部分專家建議，成人發(fā)病率低于1/500 000；兒童發(fā)病率低于1/10 000，可認(rèn)定為罕見病[1]。藥物是治療罕見病的常用手段，人們通常將用于治療、診斷、預(yù)防罕見疾病或罕見狀態(tài)的藥物、疫苗、診斷試劑等稱為罕用藥。罕用藥的消費(fèi)人群有限，獲益預(yù)期較低，制藥企業(yè)不愿開發(fā)或經(jīng)營，罕用藥因此又得名孤兒藥。20世紀(jì)80年代，罕用藥可及性問題受到關(guān)注，罕見病/罕用藥政策已經(jīng)成為體現(xiàn)國家公民健康權(quán)益的舉措，是國家衛(wèi)生政策必須考慮的部分。

我國罕用藥幾乎依賴進(jìn)口，罕見病患者現(xiàn)狀堪憂，加上我國人口眾多，疾病譜復(fù)雜；醫(yī)藥企業(yè)無心關(guān)注罕見病種藥物研發(fā)與生產(chǎn)；我國尚未定義罕見病，也未出臺相應(yīng)法規(guī)。上述國情構(gòu)成我國罕見病認(rèn)定和扶持政策制定環(huán)節(jié)的挑戰(zhàn)，因此廣泛借鑒主要發(fā)達(dá)國家及地區(qū)罕見病管理經(jīng)驗對我國具有重大意義。本文擬對國民健康水平、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平皆優(yōu)的發(fā)達(dá)國家及地區(qū)的罕見病/罕用藥界定策略進(jìn)行匯總，以此作為借鑒。

本文借助人類發(fā)展指數(shù)（Human Development Index，HDI）作為篩選國民健康水平、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平皆優(yōu)國家及地區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)。HDI由聯(lián)合國開發(fā)計劃署（UNDP）設(shè)計發(fā)布，是用以衡量各國社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展程度的指標(biāo)體系，HDI根據(jù)平均預(yù)期壽命、識字率、國民的教育和生活水平賦權(quán)重計算出[2]。1990年以來，UNDP每年都發(fā)布世界各國的HDI，HDI可以一直作為國家綜合發(fā)展水平的判斷標(biāo)準(zhǔn)，支持國家間比較，在全球范圍內(nèi)頗有影響[3]。

1 資料與方法

1.1 信息檢索

信息源：高HDI國家及地區(qū)出臺相關(guān)罕見病政策，以及政府、藥監(jiān)部門、社會保險部門發(fā)布與罕見病或罕用藥界定有關(guān)的網(wǎng)絡(luò)資源和紙質(zhì)材料；公共檢索引擎提供的相關(guān)資源鏈接。

以“（Rare/orphan＋disease/disorder/condition）”、“罕見病”、“罕有遺傳病”；“（Orphan drug/orphan medicine/orphan medical product）”、“罕用藥”、“孤兒藥”作為檢索詞，進(jìn)行單獨(dú)或聯(lián)合檢索；檢索語言：英語、漢語簡體、漢語繁體。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①《人文發(fā)展報告 2011》[4]中HDI排序前15位國家及地區(qū)公布的罕見病政策，入選國家及地區(qū)依序分別為：挪威、澳大利亞、荷蘭（歐盟）、美國、新西蘭、加拿大、愛爾蘭（歐盟）、列支敦士登、德國（歐盟）、瑞典（歐盟）、瑞士、日本、香港、冰島（歐盟）、韓國；

②上述國家及地區(qū)中罕見病和罕用藥界定政策；

③政策發(fā)布時間為1980年至今。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①《人文發(fā)展報告2011》公布的HDI排序前15位之外的國家及地區(qū)公布的罕見病政策；

②《人文發(fā)展報告2011》公布的HDI排序前15位之內(nèi)國家及地區(qū)，但其相關(guān)材料語言不通，且無英語、漢語譯本；

③公共搜索引擎提供信息或鏈接，但信息可信性差（不可追溯、非官方權(quán)威網(wǎng)站發(fā)布、第三方評論）。

1.3 資料提取與可信性評價

依據(jù)《人文發(fā)展報告2011》初步提取HDI排名前15位的國家及地區(qū)，由2名研究者獨(dú)立檢索閱讀資料并提取相關(guān)信息，對提取的信息存有不同看法時通過協(xié)商達(dá)成一致。

為保證檢索信息的充分和可信，對信息進(jìn)行可信性分級：①一級：研究范圍內(nèi)政府或聯(lián)合體常務(wù)部門制定和發(fā)布的通知、聯(lián)邦（省、州）政府發(fā)布的政策通知、國家醫(yī)藥衛(wèi)生監(jiān)管機(jī)構(gòu)官方主頁發(fā)布的信息、國家保險機(jī)構(gòu)官方主頁發(fā)布的信息；②二級：研究范圍內(nèi)國家及地區(qū)主要的罕見病相關(guān)非政府組織（NGO）發(fā)布的通知或執(zhí)行文件、研究范圍內(nèi)國家及地區(qū)政府發(fā)布材料中轉(zhuǎn)述的他國罕見病政策、科研文獻(xiàn)（同行評議）中對于相關(guān)國家及地區(qū)政策的客觀評論；③三級：國家或地區(qū)權(quán)威報紙發(fā)布信息、各種論著書籍。

2 結(jié)果與分析

研究初期依據(jù)研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，對HDI前15位國家及地區(qū)進(jìn)行信息初篩，簡要信息見表1。依據(jù)資料可信性評價原則展開檢索和匯總。

各國經(jīng)過匯總，罕見病/罕用藥界定策略大致可歸納為3種類型：①使用病例數(shù)界定罕見??；②使用發(fā)病率界定罕見病；③定性描述罕見病。

表1 檢索結(jié)果簡表

2.1 使用病例數(shù)界定罕見病

以病例數(shù)界定罕見病/罕用藥的代表國家及地區(qū)是美國、挪威、澳大利亞、日本、韓國。

美國是最早對罕用藥進(jìn)行界定的國家，始于1981年。最初美國P.L.97-414法案規(guī)定，眾多疾病例如亨廷頓綜合征、Lou Gehrig綜合征等，僅影響少部分美國公民，可認(rèn)為罕見。適用于罕見疾病的藥物即稱為罕用藥，藥物的微薄收益不敷研發(fā)投入，政府需要對此類藥物研發(fā)給予激勵。后經(jīng)過 1984、1985年的兩次修訂[5]，該法案已十分健全，罕用藥新增限定條件為：適應(yīng)證為美國國內(nèi)發(fā)病人數(shù)少于20萬例的疾??；美國國內(nèi)發(fā)病人數(shù)超過20萬例，但該藥品在美國的銷售額根本不可能抵償該藥品研發(fā)和上市的成本[6]。

《罕用藥法案》是美國最成功的法案之一，在其推動下世界開始關(guān)注罕用藥研發(fā)。高HDI國家及地區(qū)中，挪威、澳大利亞、日本、韓國也借鑒了其定義策略。挪威定義病例數(shù)低于100即為罕見病[7]。澳大利亞于1998年修訂“Therapeutic Goods Regulation 1990”，加入對罕用藥的界定[8]，雖然大部分為定性要求，但對于疫苗和體內(nèi)診斷試劑產(chǎn)品，須證明使用患者少于2 000人/年。日本的罕用藥需要達(dá)到 Article 77-2《藥事法（Pharmaceutical Affairs Law）》要求，適用患者數(shù)低于5 000人，并且醫(yī)療需求較高，研發(fā)成功可能性較高[9]。韓國2003年頒布罕用藥法案，推動研發(fā)的政策與美國相似，罕見病方面要求病例數(shù)不大于2萬[10]。

2.2 使用發(fā)病率界定罕見病

以發(fā)病率界定罕見病的代表國家是上述歐盟成員國、新西蘭。

2000年歐盟出臺罕用藥法案（141/2000 EC），其中規(guī)定罕見病為與遺傳有關(guān)、致命性或為慢性消耗性疾病，通常其發(fā)病率較低，需要給予特別關(guān)注，按照歐盟指導(dǎo)意見，在歐盟地區(qū)內(nèi)其發(fā)病率低于0.5‰即為罕見病。罕用藥為適用于罕見病的藥物[11]。上述高HDI歐盟成員國原則上均采納歐盟意見[12-13]，但是也可適當(dāng)結(jié)合國情進(jìn)行細(xì)化，如瑞典罕見病發(fā)病率限制為 1/10 000[14]。新西蘭雖屬大洋洲，但卻采納歐盟定義模式，定義發(fā)病率低于1/2 000者即可為罕見病[15]。

此外，雖然目前加拿大政府對罕見病的界定尚無定論，但是該國部分省份及有影響力的非政府組織采用發(fā)病率界定罕見病。Alberta省確定，罕見病發(fā)病率低于1/50 000或者患者數(shù)低于50；Ontario省確定，發(fā)病率為1/100 000至1/150 000的疾病可稱為罕見??；非政府組織加拿大罕見病組織（The Canadian Organization for Rare Disorders）認(rèn)為罕見病的發(fā)病率應(yīng)低于1/2 000[16]。

2.3 將特異病種定義為罕見病

我國香港地區(qū)的罕見病界定策略是將特異病種定義為罕見病。

香港對于罕見病及罕用藥并未確定實質(zhì)定義，通常稱類似疾病為“罕有遺傳病”。罕見病主要是民間自發(fā)呈報，代表性的組織為“香港黏多糖癥暨罕有遺傳病互助小組”。在接到民間呈報后，醫(yī)院管理局組織相關(guān)專業(yè)人員就藥物有效性、經(jīng)濟(jì)性展開系統(tǒng)評價，而后統(tǒng)一報由特別行政區(qū)商定。香港特別行政區(qū)當(dāng)局自2008年度起向醫(yī)院管理局提供額外撥款一千萬元，資助罕有遺傳性溶酶體病患者進(jìn)行特定激素替代藥物治療[17]，至2010年制定 《2010-11年度政府財政預(yù)算案》，首次將6種罕用藥納入《醫(yī)院藥品目錄》，品種分別為拉羅尼酶、艾度硫酸酯酶、加硫酶、阿糖苷酶α、阿加糖酶β、伊米苷酶，行政區(qū)對上述品種使用費(fèi)用實行大額減免[18-19]。

3 討論

3.1 高HDI國家及地區(qū)罕用藥社會保障政策缺位原因探討

就現(xiàn)有資料，除列支敦士登由于語言不通的原因無法確證外，仍有部分國家及地區(qū)罕用藥界定政策存在缺位，原因可能是多方面的，由于概念界定直接關(guān)系罕用藥研發(fā)激勵措施，因此如果該國新藥創(chuàng)制能力強(qiáng)或罕用藥可及性較好，則無需界定。以加拿大為例，在美國出臺《罕用藥法案》后，加拿大即開始關(guān)注罕用藥研發(fā)相關(guān)政策，但是1997年加拿大政府拒絕建立罕用藥政策，其原因是63%的美國罕用藥都可以在加拿大國內(nèi)獲得，而且現(xiàn)有法律條件并未限制罕用藥開發(fā)[20]。

3.2 發(fā)達(dá)國家及地區(qū)罕見病/罕用藥的界定策略與其國情相關(guān)

文中發(fā)達(dá)國家及地區(qū)篩選標(biāo)準(zhǔn)為HDI，其參考收入水平、期望壽命和教育程度這三個指標(biāo)，可以較為全面反映一國富裕程度、健康水平。但是罕見病政策同樣與該國人口直接相關(guān)，因此有必要補(bǔ)增各國人口信息，以對各國罕見病界定進(jìn)行綜合分析（見表2）。

表2 發(fā)達(dá)國家及地區(qū)國情及罕見病界定對比

采用病例數(shù)或發(fā)病率界定罕見病的國家及地區(qū)HDI排序均值接近，分別為6.8和8，但是人口數(shù)量差異巨大，均值相差近4倍（103.6/19.1）。由此可見，人口數(shù)量與國家及地區(qū)罕見病界定政策有關(guān)，即如果富裕程度相當(dāng)，人口數(shù)量大的國家及地區(qū)傾向于以病例數(shù)界定罕見病。

香港地區(qū)的情況較為特殊：其HDI與日、韓、冰島相似，人口眾多而且同源性強(qiáng)，香港人口中超過90%都是華人，其中祖籍廣東華人占據(jù)大部分。由此推測，將特異病種定義為罕見病的策略的必備要素是人口學(xué)特征相似。

綜上所述，高HDI國家及地區(qū)通常會設(shè)置罕見病界定策略，在富裕程度和健康水平相似的情況下，人口多少通常影響界定策略的制定，人口大國更傾向選擇以病例數(shù)定義罕見病。此外對于人口學(xué)特征相似、疾病譜相對簡單的地區(qū)可以定義特異的病種為罕見病。

4 結(jié)語

罕見病的界定是建立在一定國家及地區(qū)富裕程度上的行為，文中涉及的HDI國家及地區(qū)都建立或擬定了罕見病政策。上述國家及地區(qū)對罕見病/罕用藥的界定方面存有差異，人口基數(shù)大的發(fā)達(dá)國家及地區(qū)普遍采用患病人數(shù)作為罕見病認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)。將特異病種作為罕見病的策略可能僅適用于人口學(xué)特征相對簡單的地區(qū)。

與國際上高HDI國家及地區(qū)相比，人口多、底子薄的現(xiàn)狀是我國罕見病界定工作的最大挑戰(zhàn)。高HDI國家及地區(qū)代表著未來我國健康領(lǐng)域的前進(jìn)方向。我國需要在廣泛研究的基礎(chǔ)上，以科學(xué)發(fā)展觀的理念為指導(dǎo)，合理制定相關(guān)政策，保證罕見病患者有藥可醫(yī)。

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[23] USA，Census.Popclock[EB/OL].[2012-05-03].http：//www.census.gov/population/www/popclockus.html.

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[29] National Bureau of Statistics of China.Communiqué of the National Bureau of Statistics of People’s Republic of China on Major Figures of the 2010 Population Census[1]（No.1)[EB/OL].（2011-04-28)[2012-04-27].http：//www.stats.gov.cn/english/newsandcomingevents/t20110428_402722244.htm.

Analysis of Definition of Rare Diseases and Orphan Drugs in Developed Countries

Li Chunxiao1，2，Xie Jing1，2，Hu Xin2
（1 School of Business of Shenyang Pharmaceutical University，Liaoning Shenyang 110016，China；2 Department of Clinical Pharmacology of Beijing Hospital of MoH，Beijing 100730）

Objective:To study the policies about rare diseases or orphan drugs in developed countries so as to provide a reference for the establishment of relative policies in China.Methods:Literature studies were conducted through retrieving the policies about rare diseases or orphan drugs in developed countries.The Human Development Index issued by the UN Development Programme was used as the screening standard for the definition of developed countries and regions. Results &Conclusion:Specific policies were made by most developed countries on rare diseases.The strategy for definition of rare diseases was set up mainly according to three factors such as sum of patients，incidence and spontaneously reported diseases without qualitative requirements.The level of social development，availability of orphan drugs，demographic characteristics were the key elements for each country or region to define rare disease.The countries with large populations preferred defining the rare diseases by sum of patients，which can be considered and learned by China.

Rare Diseases；Orphan Drug；Population；Human Development Index

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.03.014

2012-04-10）

衛(wèi)生行業(yè)科研專項基金（BJ-2010-1）

李春瀟，男，在讀碩士，研究方向：藥事管理。E-mail：lichunxiao_arthur@163.com胡欣，男，主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)和藥事管理。通訊作者Email：huxinbjyy@126.com