王穎嬋湯偉軍張建業(yè)劉登堂江開(kāi)達(dá)肖澤萍

·論 著·

精神分裂癥默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與突顯網(wǎng)絡(luò)的靜息態(tài)fMRI研究☆

王穎嬋*湯偉軍△張建業(yè)**劉登堂*江開(kāi)達(dá)*肖澤萍*

目的 通過(guò)功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技術(shù)，探討精神分裂癥患者靜息狀態(tài)下默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與突顯網(wǎng)絡(luò)的功能連接特點(diǎn)。方法 采用3.0T功能磁共振技術(shù)檢測(cè)27例未用藥的急性期精神分裂癥患者與27名年齡、性別相匹配的健康對(duì)照靜息狀態(tài)下腦功能連接情況。使用SPM8、DPARSFA軟件結(jié)合獨(dú)立成分分析（independent component analysis，ICA）方法對(duì)影像學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果 與對(duì)照組相比，患者組默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中右側(cè)額下被蓋區(qū)、右側(cè)楔前葉功能連接降低（P＜0.05未校正），右側(cè)扣帶回中部、左側(cè)額中回功能連接增高（P＜0.05未校正）；突顯網(wǎng)絡(luò)中左側(cè)額下回、右側(cè)額下回、左側(cè)前扣帶回、左側(cè)中央后回功能連接降低（P＜0.05未校正），左側(cè)顳上回功能連接增高（P＜0.05未校正）。左側(cè)顳上回的功能連接異常與陽(yáng)性與陰性癥狀量表中陽(yáng)性癥狀（P）評(píng)分成正相關(guān)（r=0.568，P=0.002），右側(cè)楔前葉的功能連接異常與妄想（P1）評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.458，P=0.016）。結(jié)論 本研究中未用藥的急性期精神分裂癥患者存在靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)的功能連接異常，部分腦區(qū)的功能連接異常與精神癥狀相關(guān)。

精神分裂癥 功能磁共振 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò) 突顯網(wǎng)絡(luò) 獨(dú)立成分分析

較多研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在靜息狀態(tài)下即存在腦功能活動(dòng)和功能連接的異常，其中默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default-mode network，DMN）與突顯網(wǎng)絡(luò)（sa?lience network，SN）在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，研究發(fā)現(xiàn)兩者的功能失調(diào)與精神分裂癥“現(xiàn)實(shí)歪曲（reality distortion）”有關(guān)[1-4]。既往研究多以服藥的慢性患者為研究對(duì)象[4-6]，因此，尚不能排除如抗精神病藥物等混雜因素的影響。此外，相對(duì)于基于假設(shè)驅(qū)動(dòng)（hypothesis-driven）的方法，獨(dú)立成分分析（independent component analysis，ICA）方法基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)（data-driven）[7-8]，能利用更多數(shù)據(jù)本身的信息，減少感興趣區(qū)帶來(lái)的偏倚。本研究擬以未服藥的急性期精神分裂癥患者為研究對(duì)象，基于ICA方法提取和分析靜息狀態(tài)下的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和突顯網(wǎng)絡(luò)，并探討精神分裂癥上述網(wǎng)絡(luò)異常的區(qū)域與精神病理學(xué)的相關(guān)性。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 為2013年3月至8月在上海市精神衛(wèi)生中心就診的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～40歲；②符合《國(guó)際疾病與相關(guān)健康問(wèn)題統(tǒng)計(jì)分類(lèi)》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）精神與行為障礙分類(lèi)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③病程小于5年；④從未服用任何抗精神病藥，或未系統(tǒng)用藥超過(guò)4周，入組前至少3個(gè)月未使用抗精神病藥物、抗抑郁藥物或心境穩(wěn)定劑；⑤漢族，右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重軀體疾病、酒精或藥物濫用及依賴(lài)史；②電休克治療史；③妊娠或哺乳期女性患者；④存在MRI禁忌癥或MRI發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)異常者。共收集30例患者，其中1例因無(wú)法耐受MRI測(cè)試環(huán)境中途退出，2例因頭動(dòng)而剔除，共27例納入最后分析。其中男性12例，女性15例；病程2～38月，平均（24.69±13.56）月；年齡20～39歲，平均（28.37±5.70）歲；受教育程度10～16年，平均（14.22±2.04）年。應(yīng)用陽(yáng)性與陰性癥狀量表（posi?tive and negative symptom scale，PANSS）對(duì)患者的精神癥狀進(jìn)行評(píng)定，其中陽(yáng)性癥狀平均（25.11± 3.83）分，陰性癥狀平均（19.96±6.39）分，一般精神病理平均（44.93±6.08）分，PANSS總分平均（90.00±12.13）。

對(duì)照組來(lái)自本中心工作人員或通過(guò)廣告招募，性別、年齡與患者組匹配，經(jīng)簡(jiǎn)明國(guó)際神經(jīng)精神訪(fǎng)談（Mini-International Neuropsychiatric Inter?view，M.I.N.I.）篩查不符合任何精神疾病臨床診斷，漢族，右利手。排除有精神疾病家族史者、嚴(yán)重軀體疾病者、妊娠或哺乳期女性、存在MRI禁忌癥或MRI發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)異常者。共收集27名對(duì)照，12名男性，15名女性；年齡20～39歲，平均（27.30±5.01）歲；受教育程度12～17年，平均（15.48±1.83）年。

患者組和對(duì)照組的性別及年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），而教育程度的組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.390，P=0.021）。所有受試者均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)；本研究獲得本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 影像學(xué)數(shù)據(jù)采集 MRI數(shù)據(jù)采集均來(lái)自上海市精神衛(wèi)生中心放射科西門(mén)子3.0T磁共振系統(tǒng)，掃描線(xiàn)圈為12通道封閉式頭線(xiàn)圈。掃描前囑被試保持清醒、閉眼、平靜呼吸，不做任何主動(dòng)、系統(tǒng)性思維。掃描步驟：定位像掃描；3D結(jié)構(gòu)像掃描；靜息態(tài)fMRI掃描。靜息態(tài)掃描參數(shù)：梯度回波（gradient echo pulse sequence，GRE）-回波平面成像（echo planner imaging，EPI）序列，TR=2000ms，TE=35ms，矩陣64×64，翻轉(zhuǎn)角90°，視野256mm，層厚4mm，掃描33層，層間距0mm。掃描總時(shí)間為13min08s。

1.2.2 圖像預(yù)處理 在Matlab2009b平臺(tái)采用基于SPM8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）的DPARSFA軟 件（http://www.restfmri.net/forum/taxonomy/term/ 36）進(jìn)行圖像預(yù)處理。去掉開(kāi)始的10個(gè)時(shí)間點(diǎn)，對(duì)余下的190個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行時(shí)間層校正和頭動(dòng)校正（剔除頭動(dòng)超過(guò)2.5mm或2.5°的圖像），空間標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾（Montreal neurological institute，MNI）標(biāo)準(zhǔn)腦模板（分辨率3mm×3mm×3mm）；去除頭動(dòng)范圍、全腦體積平均信號(hào)、腦白質(zhì)體積信號(hào)、腦脊液體積信號(hào)4個(gè)協(xié)變量信息；進(jìn)行高斯平滑（4mm FWHM）。最后進(jìn)行去線(xiàn)性漂移以及帶寬為0.01～0.08Hz的帶通濾波，以去除機(jī)器信號(hào)漂移以及生理噪聲所致的干擾信號(hào)。

1.2.3 ICA提取網(wǎng)絡(luò)及相關(guān)分析 在GIFT軟件（http://icatb.sourceforge.net）上對(duì)所有被試的靜息態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行ICA分析，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)模板選取GIFT軟件自帶模板，在WFU_PICKATLAS軟件（http://www. fmri.wfubmc.edu/cms/software）的IBASM-71標(biāo)準(zhǔn)腦圖譜上選取雙側(cè)島葉（insular left&insular right）及前扣帶回（anterior cingulate cortex）腦區(qū)[1-2,4-6]，構(gòu)建突顯網(wǎng)絡(luò)得到網(wǎng)絡(luò)模板。每個(gè)被試數(shù)據(jù)進(jìn)行spar?tial ICA分離，得到20個(gè)獨(dú)立成分，選擇空間相關(guān)最大者為與網(wǎng)絡(luò)模板最匹配的成分，提取被試的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（component 19，r=0.29，見(jiàn)圖1）和突顯網(wǎng)絡(luò)（component 14，r=0.26，見(jiàn)圖2）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以教育程度為協(xié)變量，對(duì)得到的網(wǎng)絡(luò)最匹配成分分別進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，比較患者組與對(duì)照組兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)功能連接的差異，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.005，簇水平20個(gè)體素。提取患者組差異腦區(qū)的平均Z值與臨床癥狀評(píng)分進(jìn)行Spear?man相關(guān)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05。相關(guān)分析由SPSS 17.0完成。

2 結(jié)果

與對(duì)照組相比，精神分裂癥默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中右側(cè)額下被蓋區(qū)、右側(cè)楔前葉功能連接降低（P＜0.05未校正），右側(cè)扣帶回中部、左側(cè)額中回功能連接增高（P＜0.05未校正）；突顯網(wǎng)絡(luò)中左側(cè)額下回、右側(cè)額下回、左側(cè)前扣帶回、左側(cè)中央后回功能連接降低（P＜0.05未校正），左側(cè)顳上回功能連接增高（P＜0.05未校正）。圖3和表1顯示患者組和對(duì)照組默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的差異腦區(qū)；圖4和表2顯示患者組和對(duì)照組突顯網(wǎng)絡(luò)的差異腦區(qū)。

圖1 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)

圖2 突顯網(wǎng)絡(luò)

圖3 患者組與對(duì)照組默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接差異腦區(qū)（紅色表示精神分裂癥患者功能連接低下腦區(qū)，藍(lán)色表示精神分裂癥患者功能連接增高腦區(qū)）

患者組兩網(wǎng)絡(luò)差異腦區(qū)的Z值，與PANSS評(píng)分的相關(guān)分析示，左側(cè)顳上回的Z值與陽(yáng)性癥狀因子（P）分呈正相關(guān)（r=0.568，P=0.002），與PANSS總分的相關(guān)性處于統(tǒng)計(jì)學(xué)臨界狀態(tài)（r=0.379，P= 0.051）；右側(cè)楔前葉的Z值與妄想（P1）評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.458，P=0.016）。其余差異腦區(qū)未發(fā)現(xiàn)與臨床癥狀評(píng)分存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（均P＞0.05）。

3 討論

圖4 患者組與對(duì)照組突顯網(wǎng)絡(luò)功能連接差異腦區(qū)（紅色表示精神分裂癥患者功能連接低下腦區(qū)，藍(lán)色表示精神分裂癥患者功能連接增高腦區(qū)）

表1 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)差異腦區(qū)1)

表2 突顯網(wǎng)絡(luò)差異腦區(qū)1)

本研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與突顯網(wǎng)絡(luò)均存在靜息狀態(tài)下功能連接異常，部分腦區(qū)存在功能連接下降，部分腦區(qū)則存在功能連接增高。

精神分裂癥患者的妄想、內(nèi)向性思維、思維破裂等癥狀與自發(fā)性思維有密切關(guān)系，而自發(fā)性思維與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)程度有關(guān)[9]，因此理論上可以認(rèn)為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)水平與精神分裂癥之間存在一定的聯(lián)系。相較于廣為人知的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，突顯網(wǎng)絡(luò)的研究則相對(duì)較少。由島葉及前扣帶回組成的突顯網(wǎng)絡(luò)主要功能是整合各種感覺(jué)信息，在內(nèi)外環(huán)境中更新對(duì)計(jì)劃、目標(biāo)的判斷和想法，在“覺(jué)察（percept）”達(dá)到“意識(shí)（consciousness）”的過(guò)程中起重要的作用。有研究者認(rèn)為，當(dāng)在任務(wù)（刺激）狀態(tài)下突顯網(wǎng)絡(luò)不能有效下調(diào)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能，將引起對(duì)通常無(wú)關(guān)緊要事物的錯(cuò)誤歸因，從而導(dǎo)致精神癥狀（如幻覺(jué)、妄想）[1-2,10]。因此，對(duì)兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)同時(shí)進(jìn)行功能連接的研究，可能有助于理解兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)功能異常在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的右側(cè)楔前葉、右側(cè)扣帶回中部以及部分額葉腦區(qū)存在功能連接異常，其中右側(cè)楔前葉的功能異常與精神癥狀相關(guān)。在靜息狀態(tài)下，楔前葉和扣帶皮層都是代謝活動(dòng)最大的腦區(qū)之一，正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）研究證明楔前葉和扣帶皮層靜息態(tài)時(shí)代謝活動(dòng)比其他腦區(qū)要高[11]。采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)對(duì)靜息態(tài)腦功能的研究表明，楔前葉和扣帶回是靜息狀態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵腦區(qū)，他們和網(wǎng)絡(luò)中其他區(qū)域或節(jié)點(diǎn)存在廣泛聯(lián)系，是信息傳遞的樞紐點(diǎn)[8,11-12]。楔前葉和扣帶皮層在調(diào)節(jié)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)中的重要作用可能與其在靜息態(tài)“自我參考（self-referential processing）”過(guò)程中維持自我意識(shí)功能是一致的。現(xiàn)認(rèn)為楔前葉與許多高水平認(rèn)知功能有關(guān)，如情景記憶，自我相關(guān)的信息處理，以及意識(shí)的各個(gè)方面。因此，楔前葉以及扣帶回等重要腦區(qū)的功能活動(dòng)異常，可能作為腦網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)影響默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能水平，甚至影響與其他靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)之間的相互聯(lián)系，從而導(dǎo)致精神分裂癥精神癥狀的產(chǎn)生。

本研究發(fā)現(xiàn)突顯網(wǎng)絡(luò)的左側(cè)顳上回、左側(cè)前扣帶回、左側(cè)中央后回，以及額下回腦區(qū)存在功能異常，其中左側(cè)顳上回的功能改變與精神癥狀相關(guān)。有學(xué)者對(duì)46篇關(guān)于精神分裂癥以顳上回作為感興趣區(qū)的研究進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)有35篇報(bào)道患者在整個(gè)顳上回結(jié)構(gòu)或者其亞結(jié)構(gòu)上存在顯著的灰質(zhì)體積降低，尤其是左側(cè)的體積改變與幻覺(jué)、思維障礙等陽(yáng)性癥狀相關(guān)[13]。最近一項(xiàng)隱喻手勢(shì)任務(wù)研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在隱喻任務(wù)中表現(xiàn)出左側(cè)顳上回與額下回功能連接下降，研究者認(rèn)為在抽象語(yǔ)句背景下對(duì)手勢(shì)理解的功能失調(diào)，可能是精神分裂癥患者某些人際交往問(wèn)題的基礎(chǔ)所在[14]。有關(guān)精神分裂癥突顯網(wǎng)絡(luò)的靜息態(tài)功能研究相對(duì)較少，國(guó)內(nèi)劉哲寧等[5]發(fā)現(xiàn)偏執(zhí)型精神分裂癥患者突顯網(wǎng)絡(luò)灰質(zhì)體積顯著下降，網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的功能連接也存在異常，但其采用的是功能連接分析方法（functional connectivity analysis），與本研究的方法不同。Fran?ois等[15]對(duì)26例精神分裂癥患者的靜息態(tài)突顯網(wǎng)絡(luò)功能研究發(fā)現(xiàn)，患者組的左右紋狀體功能連接下降，并與妄想等癥狀存在相關(guān)性。該研究與本研究采用的方法類(lèi)似（ICA），結(jié)果的差異可能與網(wǎng)絡(luò)模板的采用、相關(guān)參數(shù)的設(shè)置、樣本的不同（病程差異及藥物影響等）等因素影響有關(guān)。

靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)幾乎可以涵蓋大腦在功能活動(dòng)時(shí)所對(duì)應(yīng)的所有網(wǎng)絡(luò)[16]，即無(wú)論在活動(dòng)（in action）還是靜息(at rest)時(shí)，腦功能網(wǎng)絡(luò)是連續(xù)而動(dòng)態(tài)地運(yùn)作著的，這些腦網(wǎng)絡(luò)的功能失調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知和行為模式的損害，從而出現(xiàn)精神障礙。本研究采用ICA獲得功能網(wǎng)絡(luò)的空間分布，利用相關(guān)分析評(píng)估差異腦區(qū)與臨床癥狀的聯(lián)系，可以深入發(fā)掘靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)中包含的信息，但鑒于樣本量較小，研究結(jié)果仍需審慎對(duì)待。今后擬進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，在樣本量允許時(shí)根據(jù)癥狀特點(diǎn)對(duì)患者進(jìn)行分組，純化樣本，以期得到精神分裂癥穩(wěn)定的影像學(xué)標(biāo)志。

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Aberrant resting-state functional connectivity of default mode and salience network in patients with schizo?phrenia.

WANG Yingchan,TANG Weijun,ZHANG Jianye,LIU Dengtang,JIANG Kaida,XIAO Zeping.Department of Psychiatry,Shanghai Mental Health Center,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200030,China. Tel:021-34289888.

Objective To explore the feature of functional connectivity of default mode network(DMN)and sa?lience network(SN)in unmedicated schizophrenia patients during a resting state by functional magnetic resonance imag?ing(fMRI).Methods The SPM8 and DPARSFA softwares combined with independent component analysis(ICA)were used to investigate functional connectivity(FC)of the DMN and SN in 27 unmedicated patients with schizophrenia and 27 age-and gender-matched healthy controls.Results Concerning the DMN,patients with schizophrenia showed de?creased FC in right inferior frontal gyrus,right precuneus（unadjusted P＜0.05）and increased FC in right middle cingu?late gyrus,left middle frontal gyrus（unadjusted P＜0.05）.With regard to the SN,patients showed reduced connectivity in left inferior frontal gyrus,right inferior frontal gyrus,left anterior cingulate,left postcentral gyrus（unadjusted P＜0.05）and increased connectivity in left superior temporal gyrus（unadjusted P＜0.05）.Correlation analyses showed that the in?creased FC of left superior temporal gyrus significantly correlated with PANSS-positive symptoms（r=0.568，P=0.002）and decreased FC of right precuneus significantly negatively correlated with delusion symptom（r=-0.458，P=0.016）. Conclusion This study provides evidence for resting state functional abnormalities of DMN and SN in unmedicated schizophrenia patients.These aberrant function connectivities in some brain regions of the two networks could be a source of abnormal introspectively-oriented mental actives.

SchizophreniaFunctional magnetic resonance imaging(fMRI)Default mode network Salience net?work Independent component analysis(ICA)

R749.3

A

2013-09-18）

（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2013.12.009

☆ 國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81371479），上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)自然基金（編號(hào)：11ZR1431600），上海交通大學(xué)自然科學(xué)基金（編號(hào)：12XJ30 081），上海市精神衛(wèi)生中心科研基金（編號(hào)：2013-YJ-04），國(guó)家臨床重點(diǎn)專(zhuān)科——上海市精神衛(wèi)生中心（編號(hào)：衛(wèi)生部醫(yī)政司2011-873）

* 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心精神病性障礙科精神分裂癥組（上海 200030）

** 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心放射科

△ 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院放射科

E-mail:xiaozeping@gmail.com)