賈嬌李繼濤黃潤虎楊紅蘇允愛司天梅

·論 著·

MK-801對不同發(fā)育階段大鼠腦內(nèi)NMDA受體亞基及NGF的影響

賈嬌*李繼濤***黃潤虎**楊紅**蘇允愛***司天梅***

目的 探討新生期重復(fù)注射N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑地卓西平馬來酸鹽（dizocilpine maleate，MK-801）對不同發(fā)育階段大鼠NMDA受體亞基NMDAR1（NR1）、NMDAR2A（NR2A）、NMDAR2B（NR2B）表達(dá)及神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）含量的影響。方法 30只新生雄性大鼠隨機(jī)分為研究組和對照組，各15只。于出生后（postnatal day，PND）5～14d皮下注射MK-801（0.25mg/kg，每日2次）或生理鹽水。分別于幼年期（PND15）、青春期（PND42）和成年期（PND70）取腦留取海馬、前額葉皮質(zhì)腦區(qū)，用免疫印跡（Western blot）方法檢測NR1、NR2A、NR2B表達(dá)水平，用ELISA方法測定NGF含量。結(jié)果 幼年期（PND15）與對照組相比，研究組海馬與前額葉NMDA受體各亞基表達(dá)水平及NGF含量沒有統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）；青春期（PND42）研究組大鼠前額葉NGF含量低于對照組[（56.19±37.87）vs.（152.54±53.92）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；成年期（PND70）研究組大鼠海馬NR1、NR2A表達(dá)水平較對照組增加[NR1：（149.55%± 27.00%）vs.（100.00%±32.08%）；NR2A：（171.54%±19.85%）vs.（100.00%±51.04%）]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。結(jié)論 新生期重復(fù)注射MK-801選擇性上調(diào)成年大鼠海馬NMDA受體亞基NR1和NR2A的表達(dá)水平，且顯著降低青春期大鼠前額葉NGF的含量。提示發(fā)育早期阻斷NMDA受體對大鼠大腦的神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生遠(yuǎn)期影響。

地卓西平馬來酸鹽 N-甲基-D-天冬氨酸受體 神經(jīng)生長因子 精神分裂癥

根據(jù)谷氨酸功能低下假說建立的動物模型因能較精確地模擬精神分裂癥而受到關(guān)注。與成年期給予N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspar?tate，NMDA）受體拮抗劑相比，新生期阻斷NMDA受體能引起更長久的行為和神經(jīng)生物學(xué)改變，因而新生期阻斷NMDA受體被用作建立精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育模型。研究顯示，新生期阻斷NMDA受體，會引起NMDA受體亞基NMDAR1（NR1）上調(diào)[1]，但對于亞基NMDAR2A（NR2A）、NMDAR2B（NR2B）表達(dá)的影響，研究結(jié)果尚不一致；而且目前相關(guān)動物研究僅關(guān)注阻斷NMDA受體對其海馬或皮層某一生長時間點的影響。本實驗通過新生期重復(fù)注射非競爭性NMDA受體拮抗劑地卓西平馬來酸鹽（dizocilpine maleate，MK-801），研究其對大鼠不同發(fā)育階段（幼年期、青春期、成年期）海馬和前額葉皮質(zhì)腦區(qū)NMDA受體亞基NR1、NR2A、NR2B表達(dá)的影響。另外，神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）為重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，研究提示NGF水平的改變可能參與精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制[2]，有關(guān)阻斷NMDA受體對NGF含量影響的相關(guān)研究較少。本研究擬探討新生期阻斷NMDA受體對不同發(fā)育階段海馬和前額葉皮質(zhì)腦區(qū)NGF水平的影響。

1 材料和方法

1.1 實驗動物 孕18天清潔級Sprague-Dawley（SD）大鼠8只（購自北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實驗動物中心），動物房采用12h晝夜節(jié)律控制（8:00～20:00），室溫21～25℃，濕度40%～60%。動物自由進(jìn)食進(jìn)水。出生后（postnatal day，PND）當(dāng)天為PND0，10～ 12只/窩；出生后21天（PND21）斷奶，留雄性每籠5只飼養(yǎng)，共30只。本實驗通過北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部動物倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 藥物與分組

1.2.1 實驗藥物 地卓西平馬來酸鹽（dizocilpine，(+)-MK-801）購自美國Sigma-aldrich公司，溶于生理鹽水。

1.2.2 給藥方案及分組 新生雄性大鼠隨機(jī)分為研究組和對照組，每組15只，隨機(jī)分給每個研究年齡段5只。分別于PND5～14皮下注射MK-801（0.25mg/kg）或等量生理鹽水，每日2次（9:00和15: 00），給藥體積5mL/kg。

1.3 實驗方法

1.3.1 樣本制備 30只大鼠分別于PND15、PND42、PND70取腦，分離海馬和前額葉皮質(zhì)腦區(qū)，驟冷后凍存。進(jìn)一步測定前進(jìn)行腦組織裂解，離心并取上清，凍存?zhèn)溆谩?/p>

1.3.2 免疫印跡（Western Blot）法檢測NMDA受體亞基表達(dá)水平 采用BCA蛋白定量試劑盒（美國Pierce公司）檢測蛋白濃度、計算上樣量；變性，保存?zhèn)溆?。取含?0μg蛋白的樣本上樣，電泳、電轉(zhuǎn)、封閉，分別加一抗NMDAR-1（Epitmics，1:1000）、NMDAR-2A（Epitmics，1:1000）、NMDAR-2B（Cell Signaling，1:1000）、Actin（Santa Cruz Biotechnology，1:1000），4℃孵育過夜。次日，加HRP標(biāo)記山羊抗兔（1:5000）二抗，室溫孵育2h。暗室曝光、顯影、定影，掃描后用Quantity One 4.6.2軟件處理結(jié)果。所有數(shù)據(jù)均以MK-801組值與對照組值（設(shè)為100%）相比所得的百分比表示。每個實驗（即每個腦區(qū)、每個抗體檢測）重復(fù)3次。

1.3.3 ELISA法測定NGF濃度 采用ELISA試劑盒（美國Promega公司）測定NGF濃度?？筃GF多克隆抗體包被，4℃孵育過夜。次日阻斷液阻斷1h，加入NGF標(biāo)準(zhǔn)品和待測樣本，孵育6h；加抗NGF單克隆抗體，4℃孵育過夜；加入HRP標(biāo)記的抗大鼠IgG抗體，室溫孵育2.5h。TMB顯色10 min，加鹽酸終止反應(yīng)后，放入酶標(biāo)儀讀數(shù)（波長450nm）。根據(jù)NGF標(biāo)準(zhǔn)曲線計算腦組織勻漿NGF含量，結(jié)果以NGF濃度（pg/mL）/總蛋白濃度（mg/mL）的比值表示，單位為pg/mg protein。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。實驗結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。NMDA受體亞基表達(dá)水平和NGF濃度的組間差異比較采用獨立樣本t檢驗。檢驗水準(zhǔn)α為0.05。

2 結(jié)果

2.1 大鼠幼年期NMDA受體亞基表達(dá)水平 在大鼠幼年期，研究組與對照組比較，前額葉與海馬部位NR1、NR2A、NR2B表達(dá)水平均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。見表1與圖1。

2.2 大鼠青春期NMDA受體亞基表達(dá)水平 在大鼠青春期，研究組與對照組比較，前額葉與海馬部位NR1、NR2A、NR2B表達(dá)水平均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。見表2與圖2。

圖1 Western Blot檢測幼年期前額葉與海馬部位NMDA受體亞基蛋白表達(dá)水平（control：對照組，MK-801：研究組，PFC：前額葉，HP：海馬）

圖2 Western Blot檢測青春期前額葉與海馬部位NMDA受體亞基蛋白表達(dá)水平（control：對照組，MK-801：研究組，PFC：前額葉，HP：海馬）

表1 大鼠幼年期（PND15）NMDA受體亞基蛋白表達(dá)水平（±s）

表1 大鼠幼年期（PND15）NMDA受體亞基蛋白表達(dá)水平（±s）

前額葉海馬組別研究組對照組n 55 NR1 113.18%±16.11% 100.00%±8.84% NR2A 100.75%±19.83% 100.00%±17.13% NR2B 105.85%±10.19% 100.00%±23.90% NR1 94.99%±21.06% 100.00%±17.59% NR2A 91.85%±18.22% 100.00%±13.99% NR2B 100.03%±25.20% 100.00%±17.84%

表2 大鼠青春期（PND42）NMDA受體亞基蛋白表達(dá)水平（±s）

表2 大鼠青春期（PND42）NMDA受體亞基蛋白表達(dá)水平（±s）

前額葉海馬組別研究組對照組n 55 NR1 108.67%±16.01% 100.00%±19.95% NR2A 121.12%±33.18% 100.00%±51.12% NR2B 122.44%±19.46% 100.00%±43.29% NR1 113.37%±17.46% 100.00%±16.21% NR2A 100.76%±18.19% 100.00%±35.00% NR2B 95.58%±16.62% 100.00%±18.50%

表3 大鼠成年期（PND70）NMDA受體亞基蛋白表達(dá)水平（±s）

表3 大鼠成年期（PND70）NMDA受體亞基蛋白表達(dá)水平（±s）

1）與對照組比較，經(jīng)獨立樣本t檢驗，P＜0.05

前額葉海馬組別研究組對照組n 55 NR1 115.89%±19.61% 100.00%±21.58% NR2A 120.68%±31.73% 100.00%±21.28% NR2B 89.64%±19.36% 100.00%±31.59% NR1 149.55%±27.00%1) 100.00%±32.08% NR2A 171.54%±19.85%1) 100.00%±51.04% NR2B 106.34%±35.23% 100.00%±7.31%

表4 研究組與對照組不同年齡段的NGF濃度（±s，單位：pg/mg protein）

表4 研究組與對照組不同年齡段的NGF濃度（±s，單位：pg/mg protein）

1）與對照組比較，經(jīng)獨立樣本t檢驗，P＜0.01

組別研究組對照組幼年期前額葉39.63±6.98 54.91±17.15海馬89.35±38.14 117.76±37.92青春期前額葉56.19±37.871) 152.54±53.92海馬164.87±63.92 187.53±33.23成年期前額葉61.76±16.78 54.18±5.13海馬109.13±8.32 105.46±6.72

圖3 Western Blot檢測成年期海馬與前額葉部位NMDA受體亞基蛋白表達(dá)水平（control：對照組，MK-801：研究組，PFC：前額葉，HP：海馬）

2.3 大鼠成年期NMDA受體亞基表達(dá)水平 在大鼠成年期，研究組與對照組比較，前額葉部位NR1、NR2A、NR2B表達(dá)水平均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）；研究組海馬部位NR1（t=-2.642，P= 0.030）和NR2A（t=-2.921，P=0.032）較對照組增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，NR2B在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表3與圖3。

2.4 不同年齡段大鼠NGF濃度 在大鼠青春期，研究組前額葉部位NGF濃度低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.582，P=0.005）；海馬部位NGF濃度在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

在大鼠幼年期和成年期，研究組與對照組比較，前額葉和海馬部位NGF濃度無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

3 討論

本實驗組前期研究提示，新生期阻斷NMDA受體會誘發(fā)一系列精神分裂樣行為，如自發(fā)活動增多，空間工作記憶能力受損等[3-4]。本實驗在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討新生期阻斷NMDA受體引起的海馬和前額葉皮質(zhì)腦區(qū)NMDA受體亞基表達(dá)水平及NGF濃度的改變。研究提示海馬和前額葉皮質(zhì)腦區(qū)NMDA受體功能低下與精神分裂癥的發(fā)病密切相關(guān)[5-6]，所以本研究選擇這兩個腦區(qū)作為關(guān)注點。

NMDA受體功能低下在精神分裂癥發(fā)病的病理機(jī)制中起重要作用[7]。NMDA受體由亞基NR1、NR2、NR3組成，NR1為必需亞基，代表NMDA受體的含量；NR2存在4種不同結(jié)構(gòu)NR2A、NR2B、NR2C和NR2D，輔助NMDA受體形成多元化結(jié)構(gòu)[8-9]；其中NR2A、NR2B起主要作用。Wilson等[10]于大鼠新生期注射MK-801后4h檢測各腦區(qū)NMDA受體亞基mRNA表達(dá)，結(jié)果顯示NR1、NR2A mRNA均上調(diào)，而NR2B mRNA無明顯變化。本研究顯示新生期注射MK-801引起成年大鼠海馬NR1、NR2A蛋白表達(dá)明顯增加，NR2B無明顯改變。其中NR1改變與多項研究結(jié)果一致，如小鼠懷孕后期注射NMDA受體拮抗劑苯環(huán)己哌啶（phencyclidine，PCP），其子代在青春后期NR1表達(dá)增加[11]；同時Baier等[12]研究也顯示新生期注射NMDA受體拮抗劑可引起大腦皮層NR1的上調(diào)。

關(guān)于阻斷NMDA受體對NR2A、NR2B表達(dá)的影響，國內(nèi)外研究較少且結(jié)果不一致。NR2A、NR2B在神經(jīng)突觸傳遞中起重要作用，NR2A主要存在于突觸部位，參與長時程增強(qiáng)（long-term potenti?ation，LTP）形成；NR2B主要位于突觸外，參與長時程抑制（long-term depression，LTD）形成[13]。在腦發(fā)育期間NR2B由突觸部位逐漸遷移至突觸外，在NMDA受體亞基中的貢獻(xiàn)逐漸降低；而NR2A逐漸代替NR2B，在突觸中起主要作用[14-15]。大鼠新生期慢性注射PCP致青春期大腦皮層NR2B下調(diào)[16]，提示NR2B與神經(jīng)元凋亡密切相關(guān)。而Anastasio等[17-18]指出新生期重復(fù)注射PCP可使額葉皮層NR1和NR2A上升，NR2B無明顯改變。上述研究結(jié)果不一致主要與發(fā)育階段、檢測腦區(qū)、給藥方式及劑量不同有關(guān)。本實驗通過新生期重復(fù)注射MK-801，同時檢測不同生長發(fā)育階段以及不同腦區(qū)的NMDA受體亞基表達(dá)，結(jié)果顯示成年大鼠海馬部位NR1、NR2A蛋白表達(dá)明顯增加，與上述Anastasio等[17-18]研究結(jié)果一致。

NGF廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，通過與受體p75NTR和TrkA結(jié)合，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活、生長、分化、遷移，以及突觸的形成和連接[19-20]。精神分裂癥患者血清NGF水平下降[21]，提示NGF含量與精神分裂癥密切相關(guān)。本研究組已有研究結(jié)果顯示，大鼠新生期注射MK-801會引起腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurophic factor，BDNF）改變[4]；本實驗進(jìn)一步檢測MK-801是否會引起NGF改變。研究指出，NGF的mRNA合成受非競爭性NMDA受體的調(diào)節(jié)[22]；Zafra等[23]研究結(jié)果顯示，人體服用氯胺酮對NGF無影響，而國內(nèi)研究顯示成年雄性大鼠注射MK-801引起海馬NGF下調(diào)[24]。本研究于新生期阻斷NMDA受體，結(jié)果顯示在青春期研究組前額葉部位NGF明顯下降，在幼年期、成年期對前額葉和海馬NGF均無明顯影響。提示NMDA功能低下與NGF降低存在一定聯(lián)系，兩者共同參與精神分裂癥發(fā)病機(jī)制，具體作用機(jī)制需進(jìn)一步研究探討。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)新生期阻斷NMDA受體會引起大鼠成年期海馬NR1、NR2A的代償性增加，引起青春期前額葉部NGF下降，因而認(rèn)為新生期阻斷NMDA受體會引起NGF調(diào)節(jié)改變、谷氨酸系統(tǒng)長期代償。新生期NMDA受體功能低下模型引起分子改變的病理機(jī)制仍需進(jìn)一步研究探討，這將對精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制、預(yù)防以及改善預(yù)后等有關(guān)研究有重要意義。

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The effects of neonatal MK-801 treatment on expression of NMDA receptors and NGF in rats.

JIA Jiao,LI Jitao,HUANG Runhu,YANG Hong,SU Yunai,SI Tianmei.Department Of Mental Health,Dayi Hospital Affiliated to Shanxi Medical University,Taiyuan 030032,China.Tel:0351-8379346.

Objective To investigate the effects of repeated neonatal administration of dizocipline maleate(MK-801),the N-methyl-D-aspartate(NMDA)receptor antagonist,on the expression of NMDA receptor subunits NMDAR1 (NR1),NMDAR2A(NR2A),NMDAR2B(NR2B)and the protein levels of nerve growth factor(NGF)in neonatal rats. Methods Neonatal Sprague-Dawley(SD)rats were randomly divided into research group and control group,with 15 ani?mals in each group.Rats were administrated subcutaneously with MK-801 or normal saline from postnatal day(PND)5 to PND14(0.25 mg/kg,twice a day).The expression levels of NR1,NR2A,NR2B and NGF were examined on PND15, PND42 and PND70 in the prefrontal cortex and hippocampus.Results At PND15(neonatal period),there were no signif?icant differences in the expression levels of NR1,NR2A,NR2B and NGF in the prefrontal cortex and hippocampus be?tween the two groups(P＞0.05).At PND42(adolescence),NGF protein levels in the prefrontal cortex was significantly low?er in research group than in control group[(56.19±37.87)vs.(152.54±53.92),P＜0.01].At PND70(adulthood),the expres?sion of NR1,NR2A in the hippocampus was significantly higher in research group than in control group[NR1:(149.55%± 27.00%)vs.(100.00%±32.08%);NR2A:(171.54%±19.85%)vs.(100.00%±51.04%).P＜0.05].Conclusion Neonatal re?peated treatment of MK-801 increases the expression of NMDA receptor subunits NR1,NR2A in the hippocampus in adulthood while decreases the expression of NGF in the prefrontal cortex in adolescence,suggesting that neonatal block?ade of the NMDA receptor may influence the growth and development of the nervous system.

Dizocilpine maleate N-methyl-D-aspartate receptor Nerve growth factor Schizophrenia

R749.3

A

2013-08-05）

（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2013.12.007

☆ 國家自然科學(xué)基金（編號：30800361）

* 山西醫(yī)科大學(xué)（太原030001）

** 山西醫(yī)科大學(xué)附屬山西大醫(yī)院精神衛(wèi)生科

*** 北京大學(xué)第六醫(yī)院，北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所，衛(wèi)生部精神衛(wèi)生學(xué)重點實驗室（北京大學(xué)）

（E-mail:yhsgx@163.com；suyunai@163.com）