徐玲，李祥鵬，翁旗，席宇飛，徐紅冰 （.南方醫(yī)科大學(xué)附屬鄭州人民醫(yī)院，河南 鄭州5000；.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 青島6600；.杭州市第一人民醫(yī)院，浙江 杭州0006；.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院，上海00080）

1 臨床資料

男，59歲，于2013年1月31日因“反復(fù)咳嗽氣喘4年，再發(fā)加重5 d”入院。既往有高血壓病史，否認(rèn)心臟病，糖尿病，血液系統(tǒng)疾病等病史。診斷為慢性阻塞性肺病急性加重（Ⅳ級(jí)D 組）；高血壓病。1 月31 日主要實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞8.2×109個(gè)／L，紅細(xì)胞3.53×1012個(gè)／L↓，血紅蛋白114.6 g·L－1↓，血小板203×109個(gè)／L，中性粒細(xì)胞比例82.4%↑；血?dú)夥治觯ㄎ? L·min－1）pH 為7.355，二氧化碳分 壓45.5 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）↑，氧 分 壓：99.3 mmHg，氧飽和度97.2%；生化常規(guī)無(wú)異常；凝血常規(guī)：凝血酶原時(shí)間10.1 s，INR：0.87，APTT21.2 s，纖維蛋白原1.986 g·L－1↓，凝血酶時(shí)間17.5 s；D－二聚體測(cè)定：0.19 mg·L－1。醫(yī)師給予左氧氟沙星0.5 g，qd，ivgtt（浙江醫(yī)藥股份有限公司，0.5 g／瓶，批號(hào)1130112）抗感染，鹽酸氨溴索注射

液30mg，bid，iv（勃林格殷格翰藥業(yè)，15mL／支，批號(hào)227215）和鹽酸氨溴索片30 mg，tid，po（勃林格殷格翰藥業(yè)，30 mg／片，批號(hào)284526）化痰，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，qd，iv（輝瑞制藥，40 mg／支，批號(hào)Z03528）抗炎，注射用多索 茶 堿0.3 g，qd，ivgtt（山 西 普 德 藥 業(yè)，0.3 g／支，批 號(hào)20130202）、沙美特羅氟替卡松每次一吸，一天兩次（葛蘭素史克，50μg／250μg，批號(hào)R609233）和噻托溴銨18μg／次，每日一次（勃林格殷格翰藥業(yè)，18μg，批號(hào)205758）平喘；纈沙坦膠囊80 mg，qd，po（諾華制藥，80 mg／粒，批號(hào)X1429）降血壓。2月7日換用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g，bid，ivgtt（輝 瑞 制 藥，1.5 g／支，批 號(hào)1339032）、伊 曲 康 唑 膠 囊0.1 g，qd，po（西安楊森制藥，0.1 g／粒，批號(hào)120515392）抗感染。2月8日患者左后腰部可見(jiàn)淤青，大小約3 cm×4 cm，有觸痛。肌肉注射磺胺乙胺0.25 g，止血qd，急查血常規(guī)和凝血常規(guī)，均無(wú)明顯異常。血常規(guī)檢查：紅細(xì)胞3.92×1012個(gè)／L，血紅蛋白121 g·L－1，血小板185.00×109個(gè)／L。凝血常規(guī)：血漿凝血酶原時(shí)間10.90 s，APTT10.00s，纖維蛋白原2.151 g·L－1，凝血酶時(shí)間21.9 s。醫(yī)師和排除疾病因素后考慮頭孢哌酮舒巴坦引起出血，2月10日停用頭孢哌酮舒巴坦，加用維生素K10 mg靜脈滴注止血，qd。2月13日查體患者左側(cè)腰部有10 cm×15 cm 左右淤斑，右側(cè)側(cè)腰部5 cm×5 cm 左右淤斑。2月14日患者訴腰部疼痛不適，左側(cè)腰部有10 cm×15 cm 左右淤斑，右側(cè)側(cè)腰部5 cm×8 cm 左右淤斑。醫(yī)師加用蛇毒血凝酶1 U 靜脈推注，bid。醫(yī)師向臨床藥師咨詢，藥師對(duì)患者用藥進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)該患者氨溴索靜脈滴注30 mg、bid，同時(shí)口服氨溴索片30 mg、tid，日劑量達(dá)到150 mg，超出了說(shuō)明書(shū)要求的氨溴索的最高日劑量。2月18日醫(yī)師日采納藥師意見(jiàn)停止使用氨溴索注射液和片劑。2月20日患者肚臍側(cè)新發(fā)淤斑，藥師再次對(duì)用藥進(jìn)行分析并查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)醫(yī)師停用氨溴索的同時(shí)換用溴己新。溴己新是氨溴索的前體藥物［1］。隨即通知醫(yī)師停掉溴己新，2月24日醫(yī)師醫(yī)師采納并在病程記錄中進(jìn)行了記錄停用溴己新。2月27日查體淤斑已經(jīng)有所吸收。3月6日淤斑基本全部消失。

2 討論

該患者應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦1 d后出現(xiàn)皮下淤血，從時(shí)間關(guān)系判斷，醫(yī)師和藥師懷疑最大可能是頭孢哌酮舒巴坦。該藥藥品說(shuō)明書(shū)提示少數(shù)患者使用用出現(xiàn)了維生素K 缺乏，其機(jī)制很可能與合成維生素的腸道菌群收到抑制有關(guān)，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的凝血酶原時(shí)間，需要時(shí)另外補(bǔ)充維生素K。停用頭孢哌酮舒巴坦后進(jìn)行維生素K 和磺胺乙胺止血治療，在接下來(lái)的14 d內(nèi)淤斑不但沒(méi)吸收，反而在增加。藥師仔細(xì)對(duì)各種藥物相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)氨溴索存在過(guò)量問(wèn)題，而且查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)有罕見(jiàn)出血不良反應(yīng)，因此建議醫(yī)師停用。但淤血依然沒(méi)有消失，但也沒(méi)有擴(kuò)大。藥師又繼續(xù)結(jié)合患者體征和醫(yī)囑分析，發(fā)現(xiàn)醫(yī)師在停用氨溴索后換用了溴己新。而查閱文獻(xiàn)溴己新是氨溴索的前體藥物。因此建議醫(yī)師停用溴己新，醫(yī)師采納并在病程記錄中進(jìn)行了記錄。之后患者淤血逐漸減輕。因此我們得出結(jié)論此次淤血很有可能是由于氨溴索用量過(guò)大不良事件導(dǎo)致。

氨溴索適用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病。其不良反應(yīng)為輕微的上消化道不良反應(yīng)，過(guò)敏反應(yīng)極少出現(xiàn)，主要為皮疹。另外，氨溴索不良反應(yīng)文獻(xiàn)的回顧分析［2］顯示：氨溴索所致的ADR 中，全身性損害發(fā)生率最高，臨床表現(xiàn)有過(guò)敏樣反應(yīng)、過(guò)敏性休克、寒戰(zhàn)、高熱。2012年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的第49期《藥品不良反應(yīng)消息通報(bào)》提醒關(guān)注鹽酸氨溴索注射劑引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的問(wèn)題。也有文獻(xiàn)報(bào)道［3］1例因服用氨溴索片致凝血功能障礙及過(guò)敏性紫癜的罕見(jiàn)出血不良反應(yīng)。目前氨溴索引起罕見(jiàn)的皮下出血機(jī)制尚不清楚。

［1］ 葛慶華，周臻，支曉瑾，等.LC－MS／MS 同時(shí) 測(cè)定 愈創(chuàng)甘油醚、溴己新和氨溴索及人體藥動(dòng)學(xué)中的應(yīng)用［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2009，44（13）：1025－1028.

［2］ 夏仲尼，應(yīng)茵，孫云峰，等.鹽酸氨溴索制劑不良反應(yīng)文獻(xiàn)的回顧分析［J］.中國(guó)新藥雜志，2012，21（7）：819－822.

［3］ 胡道德，席宇飛，壽佳慧.氨溴索片致凝血功能障礙及過(guò)敏性紫癜1例［J］.中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2003，12（6）：378.