林彤，黃樂珊，邱日想，鐘潔容，盧泳妍 （廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院藥學部，廣州510150）

靜脈藥物配置中心，為臨床提供安全，有效的靜脈藥物配置，藥師在長期的審方工作中能逐漸養(yǎng)成對處方的審核和重視，工作中遇到的用藥問題亦能及時反饋和解決，盡可能地避免不合理用藥。尤其是在腫瘤化學治療中，如何合理使用抗腫瘤藥物，一直是藥師面對的最多的問題。由于審方藥師缺乏臨床醫(yī)學知識，對醫(yī)生選擇的化療方案難以提出異議，醫(yī)生選擇化療方案時往往重視抗腫瘤藥物的適應(yīng)證和療效，并不重視抗腫瘤藥物的理化性質(zhì)、藥物的相互作用，因此需要藥師充分發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，主動協(xié)助醫(yī)生選擇合理的用藥方案，特別是二聯(lián)、三聯(lián)的化療方案，合理安排藥物的前后接滴順序，最大限度地發(fā)揮抗腫瘤藥物的作用，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。下面就我院使用抗腫瘤藥物情況進行分析和討論。

1 資料

統(tǒng)計2011年1－12月我院靜脈配置藥物中治療腫瘤的醫(yī)囑，并對其中一些聯(lián)用藥物案例進行分析探討。屬于腫瘤化 學 治 療 的 醫(yī) 囑 共4 899 組，其 中 單 用 共4 615 組，占94.2%，二 聯(lián) 的 共207 組，占4.2%，三 聯(lián) 的 共53 組，占1%，醫(yī)生有使用藥物特別說明的共264組，占5.3%，醫(yī)生無藥物使用說明的共4 635組，占94.6%，根據(jù)用藥標準藥師在審方中沒有嚴格執(zhí)行的共20組，占0.4%，合理排藥次序的共244組，占92.4%。案例見表1。

表1 案例Tab 1 Case

2 案例與分析

2.1 給藥次序 在抗腫瘤藥物合并用藥時，兩藥的給藥次序顯得特別重要，對其療效，毒副反應(yīng)也有重要影響。藥師在審方時應(yīng)合理安排配制批次，避免由于不合理滴注順序造成聯(lián)合用藥的失敗或療效降低。

案例1，女，30歲，卵巢癌，醫(yī)囑：（1）順鉑（DDP）120 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL滴注；（2）紫杉醇（PXT）210 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL滴注。

用藥分析：這兩種藥物聯(lián)合使用時，先用PTX，后用DDP，這樣PTX 毒性最小，否則骨髓抑制加重，有資料表明在DDP之后給藥時，PTX 的清除率大約降低33%。而PTX的骨髓抑制與其清除率有關(guān)，因為清除率下降則藥物在體內(nèi)的維持時間延長，骨髓抑制也可增加。故根據(jù)藥動學，為避免降低PTX 的消除率［1］，建議宜先滴注PTX 后滴DDP。

案例2，女，42歲，宮頸癌，醫(yī)囑：（1）氟尿嘧啶（5－FU）250 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL 滴注；（2）順鉑（DDP）20 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL滴注。

用藥分析：有資料顯示先用DDP 后用5－FU，有明顯協(xié)同作用，從而提高細胞對5－FU 的敏感性［2］。因此審方藥師建議先使用DDP后再使用5－FU。但有些臨床醫(yī)生提出，5－FU 的毒性反應(yīng)比較大，患者依從性比較差，因此調(diào)整用藥順序以減輕患者的不良反應(yīng)。也有文獻報道［3］DDP 于5－FU后應(yīng)用均有增效作用。所以藥師采納了醫(yī)師的方案。從個案中藥師認為減輕不良反應(yīng)有時會影響藥物治療的最佳療效，每個患者對藥物的副作用反應(yīng)是不同的，患者對用藥的認可和依從性也是用藥考慮的主要因素，所以個體化治療是最佳的方案。

案例3，男，73 歲，腹股溝斜疝，醫(yī)囑：（1）氟尿嘧啶（5－FU）500 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，滴注30 min；（2）奧沙利鉑（OTX）200 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL滴注。

用藥分析：5－FU 與OTX 存 在 配 伍 禁 忌，5－FU 的pH 為8.4～9.2，為堿性藥物，而OTX 不可與堿性藥物配伍，否則會導致OTX 的降解，這是由于酸性和堿性藥物的不當配伍造成，如果用藥，應(yīng)先使用OTX，間隔1 h后再用5－FU，既避免配伍禁忌又增強療效［1］。而病房護士按工作習慣模式先使用輸液量少的藥物，后接滴輸液量多的藥物，不考慮用藥順序的重要性。這需要臨床藥師給予這方面的培訓和正確的引導，使化療用藥更規(guī)范。因此，藥師應(yīng)建議先使用OTX 后使用5－FU，并合理安排配制批次，使兩藥用藥有足夠的時間間隔。

案例4，女，子宮高分化內(nèi)膜癌，醫(yī)囑：（1）卡鉑（CBP）500 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL 滴注；（2）紫杉醇（PXT）200 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL滴注。

用藥分析：Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示PTX 與CBP 聯(lián)合使用，使用的順序與藥效有一定的關(guān)系，先用PTX 后用CBP的方法比先用CBP后用PTX 的方法療效好一些［4］，所以建議先使用PXT 后使用CBP。

案例5，女，63 歲，腹腔腸道陰道癌，醫(yī)囑：（1）順鉑（DDP）100 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL滴注；（2）多西他賽（TXT）120 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL 連續(xù)3 h滴注

用藥分析：根據(jù)藥典臨床用藥須知［1］，先用TXT 后用DDP，可避免降低TXT 清除率，這樣TXT 毒性小。TXT 連續(xù)滴注3 h也不適當，一般要求在1 h內(nèi)滴完最合適。因為TXT 會隨著滴注時間的延長不良反應(yīng)也相應(yīng)增加。另有資料指出，兩藥聯(lián)用時，先給予效應(yīng)較高的藥物，后再給予效應(yīng)較低的藥物，療效可以增加，相反則效果不佳［2］。所以藥師建議先用TXT 后用DDP，并合理安排次序，使兩藥用藥間隔時間合理。

案例6，女，79歲，結(jié)腸癌，醫(yī)囑：（1）伊立替康（CPT－11）160 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL，滴注時間＞2 h；（2）多西他賽（TXT）100 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL 滴注。

用藥分析：有資料顯示，在結(jié)腸癌細胞的實驗中，使用紫杉醇類能提高后續(xù)使用喜樹堿類的效果，這種協(xié)同作用在預(yù)先使用紫杉醇類處理細胞5 h，再使用喜樹堿類時效果最佳［5］。因為紫杉醇類能增加拓撲異構(gòu)酶蛋白水平，增加S期細胞比例，從而增強序貫治療的效果。故建議先使用TXT后使用CPT－11，并合理安排次序，使兩藥用藥間隔時間合理。

案例7，男，78歲，非霍奇金淋巴瘤，醫(yī)囑：（1）環(huán)磷酰胺（CTX）400 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL滴注；（2）吡柔吡星（THP）30 mg加入5%葡萄糖注射液100 mL 滴注；（3）長春新堿（VCR）2 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL滴注。

用藥分析：有資料顯示，VCR 和CTX 同時給藥療效降低，先給CTX 再給VCR 則療效顯著降低，若先給VCR6～8 h后再給予CTX 則療效增加。因為VCR 的抗腫瘤作用靶點在微管，是細胞周期特異性藥物，殺滅增殖細胞群中各期細胞，還有一個特性，可使增殖期細胞同步化于M 期，此后再用其他抗腫瘤藥，會提高其療效，實驗和臨床均證明，VCR減低CTX（細胞周期非特異性藥物）從細胞外流，能將細胞阻滯在M 期，6～8 h后同步進入G1期，CTX 對G1期細胞殺傷作用最強，故可明顯增效［3］。但在實際操作中化療用藥總是連續(xù)接滴的，如果采取間隔時段給藥，要充分考慮病區(qū)與靜配部門之間的配合和患者的依從性，亦是我們藥師審方時面臨最困惑的事，有待進一步完善和規(guī)范。因此，我們建議用藥次序為VCR，THP，CTX，合理安排批次盡量延長VCR與CTX 的用藥間隔。

案例8，女，66歲，降直腸癌，醫(yī)囑：（1）氟尿嘧啶（5－FU）500 mg加入100 mL0.9%氯化鈉注射液滴注；（2）吡柔比星（THP）60 mg加入5%葡萄糖注射液100 mL 滴注；（3）奧沙利鉑（OTX）200 mg加入5%0.9%氯化鈉注射液500 mL滴注。

用藥分析：此醫(yī)囑醫(yī)生無交待用藥次序，藥師在審方時把5－FU 誤判為第一批次，后接滴OTX。在案例3的分析中我們知道，先使用OTX，間隔1 h后再用5－FU，既避免配伍禁忌又增強療效。藥師在審方時忽略了按用藥次序排批次，從這可看出藥師的作用是不可忽略的，在審方、排批次、以及配制藥物時也必須對相關(guān)問題引起足夠的重視。

案例9，男，61歲，非霍奇金淋巴瘤，醫(yī)囑：（1）長春新堿（VCR）2 mg，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL滴注；（2）米托蒽醌（DHAD）20 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL 滴注；（3）環(huán)磷酰胺（CTX）800 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL滴注。

用藥分析：VCR06：00給藥，半衰期、血藥濃度大于全天中其他時段，00：00則是全天中最低［7］。VCR 能使細胞阻滯于M 期，此種阻滯作用于用藥后6～8 h 達峰。因此應(yīng)用VCR 后6～8 h給予CTX 可明顯增效。而DHAD，屬于蒽醌類，與作用于微管蛋白合成的藥物聯(lián)用時（VCR 可抑制微管聚合），建議先用DHAD 后用VCR，免降低后者的清除率。

2.2 時辰用藥

近年來，越來越多的研究表明，腫瘤患者的化療效果及不良反應(yīng)受給藥時間的影響。在治療中如果能充分考慮時辰用藥的問題，選擇合適用藥時機，以達到最大療效、最小毒性、提高療效、改善患者生存質(zhì)量的問題。腫瘤細胞與正常細胞具有不同的生物鐘，腫瘤細胞在10：00生長最快，第2個生長小高峰在22：00～23：00，而正常細胞則在16：00生長最快。有資料顯示［8］應(yīng)用鉑制劑和5－FU 聯(lián)合應(yīng)用時，16：00給予鉑制劑，04：00 使用5－FU，可提高50%的療效、減少50%的不良反應(yīng)，這主要是因為腎臟對鉑的排泄在傍晚達峰值，16：00給予鉑制劑可以減少腎毒性，另一方面5－FU 代謝酶的活性在夜間較高，直腸黏膜上皮細胞和骨髓細胞在夜間不活躍，這樣可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。同時亦有資料表明DDP的藥效和不良反應(yīng)同步運行，小鼠晚上給藥不良反應(yīng)小，提示DDP用藥應(yīng)避開不良反應(yīng)最大的時間。對于時辰用藥，在操作上仍然是一個未能很好地解決的難題。在對患者依從性和護士工作帶來很大困難，從上面案例中可見所有鉑制劑的治療方案均沒有考慮時辰用藥的問題。這也說明，時辰用藥還未引起醫(yī)生的重視，雖然有一定困難，但有時通過改變治療方案，也是可以做到的。這需要醫(yī)生和藥師和護士的配合和努力。

2.3 滴注速度

藥物與腫瘤細胞接觸的時間和有效藥物濃度，是決定化療最佳方案的重要因素之一，一種對腫瘤細胞敏感的藥物必須到達靶細胞，并有足夠長的時間保持其有效濃度方能奏效。

案例10，女，44歲，乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，醫(yī)囑：（1）多西他賽（TXT）120 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL 滴注3 h；（2）環(huán)磷酰胺（CTX）600 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL 滴注。

用藥分析：在案例6及本案例中，醫(yī)囑對TXT 藥物的使用說明用250～500 mL，連續(xù)滴注3 h。研究證明TXT 限于1 h內(nèi)輸注為較佳方案。根據(jù)藥品說明書和《臨床用藥須知》該藥有效質(zhì)量濃度為0.3～0.9 mg·mL－1，滴注時間要求1 h，根據(jù)劑量和濃度要求，使用的溶媒用量應(yīng)為250～400 mL［11］，而同時考慮到滴注時間的要求，推薦采用250 mL輸液量為宜。醫(yī)囑要求連續(xù)滴注3 h，顯然滴注速度過于緩慢，且隨著滴注時間的延長不良反應(yīng)相應(yīng)增加，因此，根據(jù)醫(yī)囑建議加快滴速，滴注時間1 h為宜。

案例3，醫(yī)囑對5－FU 藥物使用說明為滴注30 min。

據(jù)查5－FU 在緩慢滴注時，其分解代謝比快速滴注時明顯，滴注速度愈慢，療效愈好，而毒性反應(yīng)相應(yīng)減輕［1］，且該藥呈時間依賴性，持續(xù)靜滴6～8 h可增強療效，所以100 mL液體30 min顯然不能滿足時間要求。5－FU 屬細胞周期特異性藥物，作用較弱而慢，需要一定時間才能發(fā)揮其殺傷作用，相對而言，在影響療效的因素中，時間是主要的，因此在使用特異性藥物時，則以緩慢滴注為宜［9］時間不得少于6～8 h，否則藥物不能在體內(nèi)維持有效濃度而達不到好的療效。而且細胞周期特異性藥物的療效與作用時間有密切關(guān)系，療效隨時間的延長而增加，劑量增大療效無明顯增加。此類藥物只能選擇性殺傷處于增生周期某時期的細胞，僅對某一時相的細胞有殺傷作用，故其作用較弱。因此，建議溶媒改為500 mL緩慢滴注或12～24 h連續(xù)泵注。

案例6，醫(yī)囑要求CPT－11 160 mg加入500 mL 輸液量，滴注時間＞2 h。

用藥分析：CPT－11藥品說明書中明確說明靜滴時間在30～90 min。因 為 在30～90 min 內(nèi) 靜 滴CPT－11，1 h 內(nèi)CPT－11的羧酸酯酶裂解產(chǎn)物7－乙基－10羥基喜樹堿（SN－38）可達到最大濃度，SN－38活性較CPT－11強100～1000倍，從而達到抑制腫瘤細胞DNA 合成的目的。若溶于500 mL 載體中，其靜滴時間大有可能超過90 min，所以藥師建議使用250 mL輸液量，并在90 min內(nèi)滴完。醫(yī)生采納了藥師的建議。但不得隨意調(diào)控滴注速度，以防增加藥物不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)不同藥物藥理作用，溶媒量，滴注時間要求來具體確定。如PTX，OTX，VCR 局部剌激較強，靜脈反復(fù)注藥可致血栓性靜脈炎，藥液漏出血管外可引起局部組織壞死，而MTX滴注時不宜超過6 h，太慢易增加毒性。

3 總結(jié)

由于抗腫瘤藥物作用的復(fù)雜性，聯(lián)合方案中不僅應(yīng)注重藥物的選擇和劑量的確定，用藥的順序、用藥時間、滴速等也會對治療結(jié)果產(chǎn)生不同的影響。雖然大多數(shù)的研究仍然是體外試驗或臨床前階段，但這些研究對藥物間相互作用機理的闡明提供了依據(jù)，同時這些結(jié)論仍需要通過臨床試驗來進一步確認。在此前提下靜脈藥物配置中心的藥師根據(jù)多年積累的豐富的藥學知識，對配制藥物進行及時的，準確的干預(yù)，從而促進合理用藥。今后隨著靜脈配置中心的不斷發(fā)展，臨床藥師的深入展開，將會掌握更多的藥物信息，對藥物的相容性及配伍，藥物穩(wěn)定性，用藥順序，給藥時間，輸注速度等進行更合理的安排，并加強與醫(yī)生和護士的溝通，通過正確的給藥順序、給藥時間、溶媒量、滴注速度控制等促進化療藥物合理用藥。另外，通過化療輔助藥的合理使用、熟練掌握給藥時的操作要點與注意事項，以提高用藥的安全性和有效性，達到安全合理用藥的目的。

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