宋夢姣，劉宏，申玉莉 （.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，湖北 武漢430070；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖北 武漢430065）

放射治療是治療惡性腫瘤的主要手段之一。但由于腫瘤細胞的生物學(xué)特性及局部微環(huán)境等，導(dǎo)致某些腫瘤細胞對射線的敏感性較低，因而放射治療的效果較差。

放射增敏劑（radiosensitizing agents）與放療聯(lián)用，通過選擇性地殺傷乏氧腫瘤細胞、抑制放射損傷修復(fù)、調(diào)節(jié)細胞周期等，來增強腫瘤細胞的放射敏感性，降低照射劑量，減少對正常細胞的損傷等［1］。但是，目前常用的放射增敏劑均有不同程度的毒副作用，如米索硝唑具有神經(jīng)毒性、替拉扎明具有肌痙攣毒性、順鉑和5－氟脲嘧啶等具有胃腸道和血液系統(tǒng)毒性等［2］，從而限制了其在臨床上的應(yīng)用。黃酮類化合物（flavonoids）具有抗氧化、抗炎、鎮(zhèn)痛、護肝等保護作用，其中具有增敏作用的有黃酮類、黃酮醇類、異黃酮類、黃烷醇類、査耳酮類等，本文擬綜述近年來國內(nèi)外對黃酮類化合物作為放射增敏劑的研究進展及其作用機制。

1 黃酮類化合物的放射增敏作用

目前多采用體外細胞實驗，也有少量移植性腫瘤動物實驗、臨床人體試驗研究等。體外細胞實驗主要是單細胞克隆實驗，以放射增敏比（SER，即單純放療時達到某一效應(yīng)的放射劑量與使用增敏劑時達到相同效應(yīng)的放射劑量的比值）為評價指標(biāo)，SER 值越大，則放射增敏作用越強。有些實驗研究中，還將條件分為常氧和乏氧環(huán)境，使黃酮類化合物的放射增敏對象更有針對性。

1.1 黃酮類 芹黃素（apigenin）、木犀草素（luteolin）、白楊黃素（chrysin）等以2－苯基色原酮為基本母核，3位無含氧取代的一類化合物。將對數(shù)生長期的單層或球狀體肺癌SQ－5細胞在含有40μmol·L－1芹黃素的培養(yǎng)基中孵育16 h，然后接受6 Gy－X射線輻照，繼續(xù)培養(yǎng)8 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)芹黃素可以顯著增強單層和球狀體SQ－5細胞的放射敏感性和凋亡率，單層細胞實驗中聯(lián)合組比單純放療組的放療效果增強了約2.1倍，而球狀體細胞實驗中增強了約1.5倍［3］。木犀草素與射線聯(lián)用，不僅在體外可以增強人胃癌SGC－7901細胞的放射敏感性，還可顯著增強SGC－7901細胞轉(zhuǎn)移瘤的裸鼠的放射敏感性，10，20μmol·L－1木犀草素對SGC－7901細胞的放射增敏比分別為1.14和1.47，在SGC－7901細胞轉(zhuǎn)移瘤的裸鼠模型上，木犀草素還可使腫瘤血管生長受到抑制［4，5］。白楊黃素對SGC－7901 細胞也顯示相似的放射增敏作用，80 μmol·L－1白楊黃素與8 Gy－γ射線聯(lián)合應(yīng)用可明顯增敏射線對腫瘤細胞的殺傷作用，促進腫瘤細胞的凋亡［6］。

1.2 黃酮醇類 槲皮素（quercetin）、漆樹黃酮（fisetin）等在黃酮基本母核的3位上連有羥基或其他含氧基團。將槲皮素與射線聯(lián)合應(yīng)用于人結(jié)直腸腺癌上皮細胞DLD－1 細胞、宮頸癌HeLa細胞、乳腺癌MCF－7細胞，槲皮素對這3種腫瘤細胞的體外放射增敏比分別為1.87，1.65，1.74，在DLD－1細胞轉(zhuǎn)移瘤的裸鼠模型上，槲皮素還能顯著增強射線對腫瘤生長的抑制作用［7］；槲皮素在60～120μmol·L－1范圍內(nèi)，與γ射線（0～8 Gy）聯(lián)用，可以增強常氧和乏氧條件下HeLa細胞的放射敏感性［8］；用0.3 mg·mL－1槲皮素作用于人前列腺癌PC－3細胞3，6，12，24 h后，放療加藥組均可見放射增敏效應(yīng)，相應(yīng)的放射增敏比分別為1.22，1.58，1.76，1.85，放射增敏效應(yīng)隨藥物作用時間延長而增強［9］。p53 野生型結(jié)直腸癌HCT116細胞對射線較敏感，而p53突變型結(jié)直腸癌HT－29細胞對射線較抗拒，但在4 Gy－X 射線輻照前給予這兩種細胞50μmol·L－1漆樹黃酮作用24 h后，HT－29細胞的存活率可降至8.5%，而HCT116細胞的存活率僅降至41%［10］。

1.3 異黃酮類 母核為3－苯基色原酮結(jié)構(gòu)，主要存在于豆科植物中，是黃酮類放射增敏劑中研究得較早、較多也是較深入的一類，主要包括染料木黃酮（genistein）、黃豆苷元（daidzein）、黃豆黃素（glycitein）等，由于這些化合物與哺乳動物雌激素結(jié)構(gòu)相似，因此具有雌激素樣作用，尤其對激素相關(guān)疾病如乳腺癌、前列腺癌等有一定作用，如染料木黃酮作為放射增敏劑，在體外實驗中，對乳腺癌BR231細胞［11］、前列腺癌LNCaP、PC－3和C4－2B 細胞［11－13］均顯示 較 強 的放射增敏作用，對其他腫瘤細胞如宮頸癌Hela細胞［14－15］、腎癌KCI－18和RC－2細胞［11］、非小細胞肺癌A549細胞［16］等，一定濃度的染料木黃酮也可增強上述腫瘤細胞的放射敏感性，而對正常細胞無增敏作用，除此之外，在PC－3細胞、KCI－18細胞轉(zhuǎn)移瘤的裸鼠模型中證實了染料木黃酮在體內(nèi)也具有放射增敏作用［17－18］。但是，在PC－3細胞轉(zhuǎn)移瘤的裸鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，單獨使用染料木黃酮會促使癌細胞向腹主動脈旁的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而單獨使用異黃酮類混合物（43%染料木黃酮＋21%黃豆苷元＋2%黃豆黃素）卻不會引起癌細胞轉(zhuǎn)移，且其放射增敏作用強于染料木黃酮［17］。黃豆苷元在使PC－3 和C4－2B細胞放射增敏的同時也不會引起癌細胞轉(zhuǎn)移，但其增敏作用弱于染料木黃酮和異黃酮類混合物［12］。

1.4 黃烷醇類 其結(jié)構(gòu)中C環(huán)上的3或4位存在羥基。表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）是黃烷醇類的衍生物，25 μmol·L－1EGCG 可提高不同劑量（0，2，4，6 Gy）的X 射線輻照后人肝癌HepG2細胞的凋亡率，其中以放射劑量為2 Gy時作用比較明顯［19］；微血管系統(tǒng)被認(rèn)為是人腦癌進行放療的作用靶點，人腦微血管內(nèi)皮細胞HBMEC 細胞用EGCG預(yù)處理后的細胞存活率比單純放療組降低了40%［20］；其他一些研究表明，EGCG 與放療聯(lián)用同樣可提高膠質(zhì)母細胞瘤U－87細胞的體外放療效應(yīng)［21］；將EGCG 用于同時接受放射治療的乳腺癌患者，每日服用3次，每次劑量為400 mg，連續(xù)服用5周，治療結(jié)果顯示，EGCG 聯(lián)合放療組患者的治療效果好于未服藥的單純放療組患者，并且用BR231 細胞進行體外實驗時，5～10μmol·L－1EGCG 可顯著增強放 療效果［22］。

1.5 査耳酮類 為二氫黃酮C環(huán)的1、2位鍵斷裂生成的開環(huán)衍生物。2′，5′－二羥基査耳酮（2′，5′－dihydroxychalcone）、2，2′－二羥基査耳酮（2，2′－dihydroxychalcone）屬于多羥基査耳酮類，這兩種二羥基査耳酮化合物對人結(jié)直腸癌HT－29細胞、人胰腺癌Panc－1細胞均具有放射增敏作用，10μmol·L－12，2′－二羥基査耳酮聯(lián)合4 Gy射線作用于HT－29 細胞后，細胞相對活力為0.43，而2′，5′－二羥基査耳酮要產(chǎn)生與2，2′－二羥基査耳酮相當(dāng)?shù)姆派湓雒粜?yīng)，所需濃度為20 μmol·L－1，即2，2′－二羥基査耳酮的放射增敏作用是2′，5′－二羥基査耳酮的2倍。用相當(dāng)于臨床常用劑量的2 Gy體外照射劑量進行實驗，2 Gy射線不能明顯殺死HT－29細胞，但預(yù)先用10μmol·L－12，2′－二羥基査耳酮處理后，2 Gy射線可以使HT－29細胞的存活率下降至0.53，即2，2′－二羥基査耳酮可以使放療效應(yīng)提高約2倍［23］。

1.6 其他類 夫拉平度（flavopiridol）是一種合成黃酮類藥物，也是一種細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑。對放療抗拒的p53突變型神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞A172細胞和bcl－2過度表達型宮頸癌HeLa細胞輻照后給予夫拉平度，它們的放療效應(yīng)均增強，但在其親代野生型細胞中卻觀察不到放射增敏效應(yīng)，說明p53、bcl－2 基因可能與腫瘤細胞的放射敏感性相關(guān)［24］；其他研究也表明，夫拉平度可以使人食管腺癌SEG－1細胞、宮頸癌HeLa細胞等的體外放射敏感性增強［25－26］，同時可以使神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞GL261細胞、結(jié)腸癌HCT－116細胞、胃癌MKN－74細 胞、肺 癌H460 細 胞、卵 巢 癌OCA－1 細胞轉(zhuǎn)移瘤的裸鼠模型等的體內(nèi)放射敏感性增強［27－28］。

2 黃酮類化合物的放射增敏機制

2.1 抑制放射損傷修復(fù) 放療引起DNA 單鏈斷裂（SSB）、雙鏈斷裂（DSB）、堿基損傷和蛋白質(zhì)交聯(lián)等多種類型的損傷，其中DSB是較嚴(yán)重的放射損傷之一，但細胞自身可將受損DNA 進行斷鏈重接、切除或重組等多種類型的修復(fù)，使之恢復(fù)生理功能，從而使腫瘤細胞的放射敏感性降低，腫瘤細胞DSB修復(fù)率與細胞對射線的敏感性呈負相關(guān)［29］。細胞DSB損傷形成后，組蛋白H2AX 迅速磷酸化并形成γ－H2AX，隨后募集損傷修復(fù)相關(guān)蛋白進行修復(fù)，而槲皮素、漆樹黃酮能抑制H2AX 磷酸化，阻斷修復(fù)通路［8，10］；DNA 依賴蛋白激酶（DNA－PK）能特異性地識別DSB，修復(fù)DSB 損傷，而夫拉平度可以下調(diào)DNA－PK 蛋白的表達，抑制DSB 修復(fù)［28］；槲皮素能抑制運動失調(diào)性毛細血管擴張癥細胞突變蛋白（ATM）［7］；芹黃素、漆樹黃酮、染料木黃酮會誘導(dǎo)多聚ADP核糖聚合酶（PARP）裂解［3，10－11］；染料木黃酮則是DNA拓撲異構(gòu)酶（I和II）抑制劑［11］；夫拉平度還能抑制RNA 聚合酶II磷酸化［25］等。因此，黃酮類放射增敏劑可通過抑制DNA－PK、ATM、PARP等DNA 修復(fù)酶、DNA 拓撲異構(gòu)酶和RNA 聚合酶等，來影響DNA 合成、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)，從而抑制腫瘤細胞的放射損傷修復(fù)，提高放射線對腫瘤細胞的殺傷作用。

2.2 調(diào)節(jié)細胞周期 處于不同細胞周期時相的細胞對放射線的敏感性不同，對多數(shù)細胞而言，處于G1／S邊界及G2／M期的細胞敏感性最高，處于S期尤其是晚S期細胞的放射敏感性最低，漆樹黃酮、染料木黃酮與射線聯(lián)用可將腫瘤細胞阻滯于G2／M 期［10－11，14］；細胞周期蛋白cyclin B1能促進G2／M 期轉(zhuǎn)換而加速細胞周期進程，從而減少了細胞在這兩個對射線最敏感期被擊中的可能性，而染料木黃酮能下調(diào)腫瘤細胞內(nèi)cyclin B1表達［11］；細胞周期蛋白cyclin D1主要調(diào)節(jié)細胞從G1期向S期的轉(zhuǎn)變，腫瘤細胞內(nèi)cyclin D1過度表達會使G1／S調(diào)控點失控，細胞不停進入細胞周期，而夫拉平度可以下調(diào) 腫瘤細 胞 內(nèi)cyclin D1 表 達［24－26］；染 料 木 黃 酮 還 能 使腫瘤細胞內(nèi)p53 基因表達增加，p53 通過激活p21、Gadd45等抑制cyclin B1－cdc2復(fù)合物的功能，來抑制腫瘤細胞由G2期向M 期轉(zhuǎn)化和增殖，從而形成G2／M 期阻滯［15］。因此，黃酮類放射增敏劑可通過調(diào)節(jié)cyclin B1、cyclin D1和p53等，將腫瘤細胞阻滯在對放療敏感性最高的G2／M 期，并調(diào)節(jié)細胞周期分布及細胞周期進程，從而提高腫瘤細胞的放射敏感性。

2.3 誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡 電離輻射會誘導(dǎo)腫瘤細胞內(nèi)的核轉(zhuǎn)錄因子NF－κB、存活素survivin等表達上調(diào)，二者均與腫瘤細胞的放射敏感性相關(guān)。NF－κB 的異常激活可誘導(dǎo)促癌基因c－myc的激活，使其過量表達而抑制細胞凋亡、促進細胞生長和增殖，還可啟動cyclin D1 的轉(zhuǎn)錄，促進細胞增殖、抑制細胞凋亡，而抑制NF－κB 活性，則可誘導(dǎo)細胞凋亡；survivin是細胞凋亡抑制基因家族中的一個成員，在許多惡性腫瘤組織中均有過表達，僅存在于哺乳動物中，主要表達于細胞周期中的G2／M 期，參與調(diào)節(jié)細胞周期，通過抑制細胞凋亡蛋白 酶－3 和－7（caspases－3，－7）的 活 性，來 抑 制 細 胞 凋 亡。染料木黃酮、黃豆苷元、黃豆黃素通過抑制NF－κB 表達［11－13］，白楊黃素、染 料 木 黃 酮、EGCG 通 過 抑 制survivin表達來誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡［6，14，21］。另外，染料木黃酮與射線聯(lián)用能使促凋亡蛋白Bax等表達上調(diào)［11－12］，芹黃素、木犀草素、白楊黃素、染料木黃酮能使抗凋亡蛋白Bcl－2 等表達下調(diào)［3－4，6，15］，木犀草素、白楊黃素、漆樹黃酮還能激活作 為 細胞凋亡效應(yīng)器的caspases－3［4，6，10］。因此，黃酮類放射增敏劑可通過抑 制NF－κB、survivin、Bcl－2 等 抗 凋 亡 因 子，上 調(diào)Bax、caspases－3等促凋亡因子，來誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。

2.4 抑制新生腫瘤血管 腫瘤細胞的生長、轉(zhuǎn)移依賴新生血管的形成，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是最有效的促血管生長因子。環(huán)氧合酶－2（COX－2）在惡性腫瘤的血管生成中也具有重要作用，并且COX－2和VEGF 在多種惡性腫瘤中共表達，二者密切相關(guān)，COX－2上調(diào)VEGF 的表達和腫瘤血管生成相關(guān)，而且COX－2上調(diào)VEGF 表達的機制可能是通過合成前列腺素E2（PGE2），則這3種因素可能相互作用，通過促進腫瘤血管新生來降低腫瘤細胞對射線的敏感性。放療同樣會誘導(dǎo)腫瘤細胞內(nèi)的VEGF、COX－2 和PGE2 含量上升，促進新生血管形成，最終導(dǎo)致放療后的腫瘤復(fù)發(fā)，這也是影響腫瘤放療效果的一個因素。研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素、染料木黃酮、黃豆苷元、黃豆黃素、夫拉杜平均可以抑制放療誘導(dǎo)的VEGF增加［4，13，27］，染料木黃酮能抑制COX－2表達［15］，木犀草素、染料木黃酮還能使PGE2 合成減少［4，15］。因此，黃酮類放射增敏劑可使VEGF、COX－2 和PGE2 分泌減少，從而抑制新生腫瘤血管。

2.5 調(diào)節(jié)ROS 在有氧環(huán)境下，電離輻射會與細胞內(nèi)的水分子發(fā)生輻解反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧ROS等自由基，ROS會造成DNA、生物膜及其他生物大分子等氧化損失，最終導(dǎo)致細胞死亡或凋亡。但是，細胞內(nèi)的抗氧化酶及清除自由基的酶等可以抵御氧化損傷，維持細胞內(nèi)的氧化還原平衡狀態(tài)。因此，細胞內(nèi)ROS含量及氧化平衡狀態(tài)可以成為放射增敏的作用靶點。黃酮類藥物清除氧自由基的作用已被證實，且已應(yīng)用于輻射防護劑的研究中，但也有文獻報道黃酮類藥物在一定條件下具有促氧化作用，Shin等［15］在研究染料木黃酮對宮頸癌CaSki細胞的放射增敏作用時發(fā)現(xiàn)，染料木黃酮可以增加輻照所誘導(dǎo)的ROS含量，這種效應(yīng)能被抗氧化劑N－乙酰半胱氨酸抑制，且實驗結(jié)果表明細胞凋亡是通過ROS含量增加所誘導(dǎo)的。目前，在研究黃酮類藥物的放射增敏作用時，關(guān)于其調(diào)節(jié)ROS含量的研究還較少，但細胞內(nèi)ROS含量作為放射增敏的作用靶點是一個值得深入探討的課題。

3 小結(jié)

綜上所述，黃酮類化合物對不同腫瘤細胞具有較強的放射增敏作用，其主要是通過抑制放射損傷修復(fù)、調(diào)節(jié)細胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制新生腫瘤血管、調(diào)節(jié)ROS等來增強腫瘤細胞的放射敏感性，這些特性使其有可能成為放射增敏劑而運用于臨床。同時，黃酮類化合物還具有抗氧化、抗炎、鎮(zhèn)痛、護肝等保護作用，使其有可能降低射線對正常細胞的損傷。雖然實驗研究均顯示黃酮類化合物可通過各種途徑起放射增敏作用，但某些化合物的增敏機制尚不十分明確，不同的黃酮類化合物對腫瘤細胞的特異性有可能不同，且目前的研究多集中在體外細胞實驗方面，對模擬人體內(nèi)環(huán)境的動物實驗較少，因此，應(yīng)進一步加強增敏機制的研究，加強藥物對病種特異性的研究，加強動物實驗的研究，篩選出能夠真正應(yīng)用于臨床、高效低毒、價廉的黃酮類放射增敏劑。

［1］ Seiwert TY，Salama JK，Vokes EE.The concurrent chemoradiation paradigm－general principles［J］.Nat Clin Pract Oncol，2007，4（2）：86－100.

［2］ Kirwan JM，Symonds P，Green JA.A systematic review of acute and late toxicity of concomitant chemoradiation for cervical cancer［J］.Radiother Oncol，2003，68（3）：217－226.

［3］ Watanabe N，Hirayama R，Kubota N.The chemopreventive flavonoid apigenin confers radiosensitizing effect in human tumor cells grown as monolayers and spheroids［J］.J Radiat Res，2007，48：45－50.

［4］ Zhang Q，Wan L，Guo Y，et al.Radiosensitization effect of luteolin on human gastric cancer SGC－7901 cells［J］.J Biol Regul Homeost Agents，2009，23（2）：71－78.

［5］ 吳斌.Luteolin與MTT 法對胃癌藥物治療的實驗與臨床研究［D］.上海：上海交通大學(xué)，2008.

［6］ 張強，王紅建，王小銀，等.白楊黃素對人胃癌細胞SGC7901的放療增敏作用及其相關(guān)機制研究［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2009，17（9）：1633－1636.

［7］ Lin C，Yu Y，Zhao HG，et al.Combination of quercetin with radiotherapy enhances tumor radiosensitivity in vitro and in vivo［J］.Radiother Oncol，2012，104（3）：395－400.

［8］ 王慧宇.槲皮素、17－DMAG 對缺氧腫瘤細胞輻射敏感性影響研究［D］.蘇州：蘇州大學(xué)，2012.

［9］ 方武，劉揚保，高淑華，等.槲皮素對前列腺癌細胞的放療增敏性研究［J］.四川醫(yī)學(xué)，2012，33（4）：591－593.

［10］Chen WS，Lee YJ，Yu YC，et al.Enhancement of p53－mutant human colorectal cancer cells radiosensitivity by flavonoid fisetin［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，77（5）：1527－1535.

［11］Raffoul JJ，Wang Y，Kucuk O，et al.Genistein inhibits radiation－induced activation of NF－κB in prostate cancer cells promoting apoptosis and G2／M cell cycle arrest［J／OL］.BMC Cancer 2006，6：107.http／／www.biomedcentral／1471－2407／6／107.

［12］Singh－Gupta V，Zhang H，Yunker CK，et al.Daidzein effect on hormone refractory prostate cancer in vitro and in vivo compared to genistein and soy extract：potentiation of radiotherapy［J］.Pharm Res，2010，27（6）：1115－1127.

［13］Singh－Gupta V，Zhang H，Banerjee S，et al.Radiation－induced HIF－1αcell survival pathway is inhibited by soy isoflavones in prostate cancer cells［J］.Int J Cancer，2009，124（7）：1675－1684.

［14］Zhang B，Liu JY，Pan JS，et al.Combined treatment of ionizing radiation with genistein on cervical cancer HeLa cells［J］.J Pharmacol Sci，2006，102：129－135.

［15］Shin JI，Shim JH，Kim KH，et al.Sensitization of the apoptotic effect of gamma－irradiation in genistein－pretreated CaSki cervical cancer cells［J］.J Microbiol Biotechnol，2008，18（3）：523－531.

［16］Hermann RM，F(xiàn)est J，Christiansen H，et al.Radiosensitization dependent on p53 function in bronchial carcinoma cells by the isoflavone genistein and estradiol in vitro［J］.Strahlenther Onkol，2007，183（4）：195－202.

［17］Wang Y，Raffoul JJ，Che M，et al.Prostate cancer treatment is enhanced by genistein in vitro and in vivo in a syngeneic orthotopic tumor model［J］.Radiat Res，2006，166：73－80.

［18］Hillman GG，Wang Y，Che M，et al.Progression of renal cell carcinoma is inhibited by genistein and radiation in an orthotopic model［J／OL］.BMC Cancer，2007，7：4.http：／／www.biomedcentral.com／1471－2407／7／4.

［19］劉禮.表沒食子兒茶素沒食子酸酯EGCG 對人肝癌細胞株HepG2體外放療的影響［D］.武漢：華中科技大學(xué)，2009.

［20］Mclauqhlin N，Annabi B，Lachambre MP，et al.Combined low dose ionizing radiation and green tea－derived epigallocatechin－3－gallate treatment induces human brain endothelial cells death［J］.J Neurooncol，2006，80（2）：111－121.

［21］McLaughlin N，Annabi B，Bouzeghrane M，et al.The Survivin－mediated radioresistant phenotype of glioblastomas is regulated by RhoA and inhibited by the green tea polyphenol（－）－epigallocatechin－3－gallate［J］.Brain Res，2006，1071（1）：1－9.

［22］Zhang G，Wang Y，Zhang Y，et al.Anti－cancer activities of tea epigallocatechin－3－gallate in breast cancer patients under radiotherapy［J］.Curr Mol Med，2012，12（2）：163－176.

［23］Pruitt R，Sasi N，F(xiàn)reeman ML，et al.Radiosensitization of Cancer Cells by Hydroxychalcones［J］.Bioorg Med Chem Lett，2010，20（20）：5997－6000.

［24］Hara T，Omura－Minamisawa M，Kang Y，et al.Flavopiridol potentiates the cytotoxic effects of radiation in radioresistant tumor cells in which p53 is mutated or Bcl－2 is overexpressed［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，71（5）：1485－1495.

［25］Raju U，Ariga H，Koto M，et al.Improvement of esophageal adenocarcinoma cell and xenograft responses to radiation by targeting cyclin－dependent kinases［J］.Radiother Oncol，2006，80（2）：185－191.

［26］Kim S，Wu HG，Shin JH，et al.Enhancement of radiation effects by flavopiridol in uterine cervix cancer cells［J］.Cancer Res Treat，2005，37（3）：191－195.

［27］Newcomb EW，Lymberis SC，Lukyanov Y，et al.Radiation sensitivity of GL261 murine glioma model and enhanced radiation response by flavopiridol［J］.Cell Cycle，2006，5（1）：93－99.

［28］Raju U，Nakata E，Mason KA，et al.Flavopiridol，a cyclindependent kinase inhibitor，enhances radiosensitivity of ovarian carcinoma cells［J］.Cancer Res，2003，63：3263－3267.

［29］Masuda Y，Kamiya K.Molecular nature of radiation injury and DNA repair disorders associated with radiosensitivity［J］.Int J Hematol，2012，95（3）：239－245.