趙建彬，陳菲菲 （.珠海市第二人民醫(yī)院，廣東 珠海5900；.暨南大學醫(yī)學院附屬黃埔中醫(yī)院，廣東 廣州5070）

1998年，美國FDA 批準新型抗癲癇藥拉莫三嗪上市。其半衰期較長（24～30 h），每天可以給藥2次，作用機制是阻斷鈉離子通道，作為廣譜抗癲癇藥，無論單一用藥，還是聯(lián)合用藥，均取得較好的臨床效果。

隨著拉莫三嗪臨床應用范圍的擴大，以及人們對藥物不良反應重視程度的提高，關于拉莫三嗪不良反應的報道日漸增多。本分析以文獻為基礎，探討拉莫三嗪不良反應的發(fā)生規(guī)律和特征，旨在為臨床安全用藥提供參考。

1 資料來源與方法

1.1 資料來源 利用中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CHKD）和維普文獻數(shù)據(jù)庫，并輔以google學術搜索引擎進行搜索補充，主題詞檢索：拉莫三嗪；自由詞檢索：拉莫三嗪and不良反應or過敏反應or不良事件or毒性反應?；诶?998年上市的考慮，文獻發(fā)表時間限定為“1998－2012 年6月”。對于綜述性文獻，則追溯原參考文獻；對于同一病例在不同期刊上的重復報道，則剔除重復文獻資料。最后查閱到拉莫三嗪相關文獻量為357 篇，其中涉及不良反應報道的文獻15 篇，占全部文獻量的4.5%。提取有效病例數(shù)為15個。

1.2 方法 以國內(nèi)醫(yī)學期刊發(fā)表的有關拉莫三嗪臨床研究的文獻為研究對象。采用回顧性研究方法，詳細閱讀15例不良反應報道，并記錄患者情況、拉莫三嗪用法、不良反應發(fā)生時間、相應處理措施和預后等信息。

2 結果

2.1 患者基本情況 由表1可知，拉莫三嗪不良反應發(fā)生率，性別差異性較大，女性約為男性的3倍，這與文獻報道［1］基本一致。而10～20歲年齡段患者不良反應占全部病例的46.67%，15例不良反應均無患者過敏史記錄。這說明臨床醫(yī)護人員可能沒有充分重視患者過敏史或不良反應報道質(zhì)量有待提高。一項國外回顧性分析［2］表明，有既往病史的患者不良反應發(fā)生率為14%（普通患者為5%），小于13歲的兒童發(fā)生率為10.7%，而有既往病史的13歲以下兒童發(fā)生率高達18.2%。調(diào)查表明，低年齡段是拉莫三嗪發(fā)生不良反應的危險因素。

表1 不良反應在不同年齡段和不同性別的分布情況Tab 1 Distribution of adverse reactions in different ages and different genders

2.2 用藥情況 15 例不良反應中，有9 例是單一用藥（60%），其中有1例10歲男性患者，單用拉莫三嗪4 d后出現(xiàn)全身皮疹。由于目前尚未得到對12歲以下兒童對照試驗的相應數(shù)據(jù)，目前暫不推薦對其采用拉莫三嗪單藥治療［3］。另外，有3例拉莫三嗪起始劑量偏大，達50 mg·d－1，而初始劑量太高和隨后增加的劑量超過推薦劑量，將大大增加發(fā)生不良事件的風險。

有6例是聯(lián)合用藥（40%），其中有4例聯(lián)用藥物是丙戊酸鈉。其中有2例拉莫三嗪起始劑量50 mg·d－1。由于丙戊酸鈉能明顯抑制拉莫三嗪葡萄糖醛酸化，可使拉莫三嗪血藥穩(wěn)態(tài)濃度增加約40%［4］，故兩藥合用時應采用小劑量遞增方法，拉莫三嗪起始劑量應為25 mg，隔日服用，2周后逐步加量。

綜上所述，不合理用藥導致不良事件出現(xiàn)的情況仍較為突出。

2.3 不良反應情況 由表2可知，不良反應發(fā)生時間離散，最快出現(xiàn)不良反應為用藥后3 d，最遲為連續(xù)用藥至152 d。這說明拉莫三嗪引起不良反應多為遲發(fā)性，應引起臨床醫(yī)護人員的高度重視，囑咐患者服藥后出現(xiàn)不適，應立即停藥并就診。

表2 不良反應發(fā)生時間分布Tab 2 Distribution of the occurring time of adverse reactions

按照文獻對不良反應癥狀的描述進行分類，對于涉及多系統(tǒng)反應的案例，則按照實際涉及系統(tǒng)進行分類，結果如表3。

由表3可知，拉莫三嗪不良反應涉及組織系統(tǒng)較多，其中最為常見是皮膚及軟組織系統(tǒng)，與藥品說明書基本一致。

表3 拉莫三嗪致不良反應類型及臨床分布Tab 3 Clinical distribution and types of adverse reactions caused by lamotrigine

表4 拉莫三嗪不良反應事件醫(yī)學治療方法情況Tab 4 The situation of medical treatment methods for lamotrigine－indused adverse reaction events

2.4 處理與轉歸 對于拉莫三嗪引起的不良反應，大多圍繞抗炎對癥、解熱對癥、抗病原體和癲癇維持治療四方面進行治療。

由表4可知，15例不良反應最常用的是糖皮質(zhì)激素類藥物的全身給藥，包括地塞米松、甲潑尼龍等，取得良好的臨床效果。鑒于糖皮質(zhì)激素類藥物可誘發(fā)癲癇發(fā)作的潛在風險［5］，亦有病例選用糖皮質(zhì)激素類外用局部給藥并取得較好臨床效果，但由于缺乏大規(guī)模臨床對照試驗，并且拉莫三嗪引起剝落性皮炎和重癥壞死松解性皮疹等嚴重不良反應，該法需慎重試行。

此外，發(fā)生不良反應后，有13例馬上停用拉莫三嗪，有2例輕癥不良反應僅給予減量處理。發(fā)生的15例不良反應，均全部好轉、痊愈，無后遺癥及死亡等。轉歸時間方面，最短為停藥治療后的第3天，最長為治療后4個月。

3 討論

拉莫三嗪為育齡婦女癲癇發(fā)作和伴抑郁癲癇患者的首選用藥［6］，然而國內(nèi)尚無對拉莫三嗪安全性較為系統(tǒng)的評價。依據(jù)15年國內(nèi)文獻報道為基礎，回顧性分析國內(nèi)拉莫三嗪臨床應用中發(fā)生的不良反應，結果顯示，該藥在女性不良反應發(fā)生率可能較男性高，并且年齡因素可能為不良反應的影響因素之一。

值得注意的是，不合理用藥和忽視患者過敏史的現(xiàn)象較為突出。臨床醫(yī)師應當加強不良反應風險管理意識，特別是高危人群和聯(lián)合用藥的情況下。鑒于拉莫三嗪不良反應多為遲發(fā)性，臨床醫(yī)師用藥前應該充分咨詢患者的過敏史情況，并明確交代患者服藥后一旦出現(xiàn)不適癥狀，馬上停藥并就診。此外，上述15 例不良反應中，有5 例出現(xiàn)體溫超過38℃，有7例無體溫記錄。5例發(fā)熱案例，均采用對癥降溫治療和預防繼發(fā)性感染的治療，其中1例選用可誘發(fā)癲癇的左氧氟沙星［7］。目前，關于拉莫三嗪引起發(fā)熱的機制及是否需預防繼發(fā)性感染，仍缺乏一個得到廣泛認同的觀點。

拉莫三嗪導致的皮膚及軟組織系統(tǒng)不良反應，選用糖皮質(zhì)激素對癥治療，既可實現(xiàn)抗炎抗過敏的治療目標，又可達到對抗該藥引起發(fā)熱的作用。盡管10例選用糖皮質(zhì)激素類藥物進行抗炎治療，均無誘發(fā)癲癇發(fā)作的情況，但是拉莫三嗪不良反應轉歸時間較長，最長連續(xù)使用地塞米松注射液10 d，而長時間使用糖皮質(zhì)激素可誘發(fā)精神失常和癲癇。因此，臨床醫(yī)師在停用拉莫三嗪而改用糖皮質(zhì)激素類藥物時，需密切關注患者的精神狀態(tài)，必要時可考慮加用托吡酯或丙戊酸鈉等，以預防癲癇發(fā)作。

［1］ 侍海存.拉莫三嗪誘發(fā)皮疹：值得再挑戰(zhàn)［J］.國際內(nèi)科學雜志，2007，34（2）：123.

［2］ Lawrence JH，David BW，Richard B，et al.Predictors of Lamotrigine－associated rash［J］.Epilepsia，2006，47（2）：318－322.

［3］ 國家藥典委員會.臨床用藥須知［M］.北京：化學工業(yè)出版社，2010：79－80.

［4］ Brown TS，Appel JE，Kasteler JS，et al.Hypersensitivity reaction in a child due to lamotrigine［J］.Pharmacol Therap，1999，16（1）：146－149.

［5］ 中華醫(yī)學會.糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應用指導原則［M］.北京：衛(wèi)生部辦公廳，2011：14.

［6］ 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦電圖與癲癇學組.抗癲癇藥物應用專家共識［J］.中華神經(jīng)科雜志，2011，44（1）：56－62.

［7］ 袁進，姚小莉.氟喹諾酮類藥物引致癲癇發(fā)作54例的國內(nèi)文獻回顧［J］.藥物不良反應雜志2007，3（2）：100－103.