趙 亮 (長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院兒科，湖北 荊州 434000)

兒童慢性活動(dòng)性EB病毒感染

趙 亮 (長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院兒科，湖北 荊州 434000)

慢性活動(dòng)性EB病毒感染(chronic active Epstein-Barr virus infection, CAEBV)以嚴(yán)重的慢性或復(fù)發(fā)性傳染性單核細(xì)胞增多癥(infectious mononuclecsis, IM)樣表現(xiàn)為特征。臨床表現(xiàn)為間斷或持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全身淋巴結(jié)腫大、肝功能異常、外周血淋巴細(xì)胞和異型淋巴細(xì)胞增多(異淋比例>10%)、血小板減少、皮疹等，常伴外周血EB病毒載量的明顯升高和(或)EB病毒相關(guān)抗體的異常改變。CAEBV發(fā)病年齡從嬰幼兒到成人均可見(jiàn)，12歲以下兒童，特別是幼兒期多見(jiàn)。本病治療困難，預(yù)后差，病死率高，死因多為肝衰竭、機(jī)會(huì)性感染或淋巴組織增生性噬血細(xì)胞綜合征，目前尚無(wú)確切的治療方案。本文就國(guó)內(nèi)外關(guān)于其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及診治方案進(jìn)展作一介紹，以提高臨床對(duì)CAEBV的診治水平。

EB病毒；感染；慢性活動(dòng)性；兒童

Epstein-Barr病毒，簡(jiǎn)稱EB病毒(EBV)，又稱人類皰疹病毒(Human herpesvirus 4 )，屬于皰疹病毒γ亞科，是epstein和barr于1964年首次成功地將burkitt非洲兒童淋巴瘤細(xì)胞通過(guò)體外懸浮培養(yǎng)而建株，并在建株細(xì)胞涂片中用電鏡觀察到皰疹病毒顆粒，故名。傳染源是EBV病人及攜帶者，人類是唯一的宿主。該病毒主要通過(guò)唾液傳播(接吻、飛沫等)，原發(fā)感染時(shí)多數(shù)無(wú)癥狀，部分可引起傳染性單核細(xì)胞增多癥(infectious mononuclecsis, IM)，原發(fā)感染后EBV進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)。極少數(shù)情況下，感染后可出現(xiàn)慢性或復(fù)發(fā)性IM樣癥狀，同時(shí)存在血清EBV抗體的異常改變，稱為慢性活動(dòng)性EBV感染(chronic active Epstein-Barr virus infection, CAEBV)。對(duì)于CAEBV，國(guó)內(nèi)目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及診治方案。

1 CAEBV的概念

1978年Virelizier等[1]將有EBV持續(xù)感染血清學(xué)證據(jù)的非典型性疾病稱為CAEBV，其以慢性疲勞、發(fā)熱、淋巴結(jié)病和(或)肝脾腫大為特征。其后陸續(xù)有學(xué)者報(bào)道了大量類似癥狀的患者，并稱其為慢性EBV病(chronic EBV disease)、慢性單核細(xì)胞增生綜合征(chronic mononucleosis syndrome)、慢性癥狀性EBV感染(chronic symptomatic EBV infection)，并強(qiáng)調(diào)需要排除惡性疾病、自身免疫性疾病和潛在的免疫缺陷。他們都強(qiáng)調(diào)在診斷CAEBV時(shí)，需排除可能存在的潛在疾病，一旦相關(guān)診斷成立，就不能再使用CAEBV的診斷。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

CAEBV的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。在CAEBV發(fā)展過(guò)程中，針對(duì)EBV裂解期抗原抗體滴度的升高和(或)外周血及組織中病毒載量的升高，提示異常的病毒復(fù)制和受EBV感染細(xì)胞的偏離正常軌跡的增生可能是該病的雙重病因。

EBV初次感染時(shí)主要在口咽上皮細(xì)胞內(nèi)發(fā)生裂解性感染，此時(shí)EBV DNA呈線性、滾動(dòng)復(fù)制?？谘噬掀ぜ?xì)胞死亡后，EBV入血，通過(guò)衣殼糖蛋白gp350/220與B細(xì)胞表面的CD21受體結(jié)合，入侵B細(xì)胞在期內(nèi)復(fù)制并終生潛伏[2]。EBV主要有5種抗原成分，均能產(chǎn)生相應(yīng)的抗體。其中，早期抗原(early antigen,EA)為病毒增殖初期形成的一種抗原，EA-IgG是EBV近期感染和增殖活躍的標(biāo)志。抗病毒衣殼抗原(viral capsid antigen,VCA)-IgM在感染早期出現(xiàn)，多在l～2個(gè)月內(nèi)消失，也是近期感染的標(biāo)志。在感染早期，被感染的B細(xì)胞在γ干擾素(IFN-γ)和NK細(xì)胞的參與下滅活，在感染晚期，EBV特異的細(xì)胞毒T細(xì)胞(EBV-CTL)激活[3]，起到消滅由潛伏狀態(tài)再次激活而過(guò)度復(fù)制的EBV及被其感染的宿主細(xì)胞的作用。

機(jī)體特異性免疫監(jiān)視作用建立后，EBV基因由線狀轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)狀分子，游離于細(xì)胞中，并關(guān)閉大部分基因，進(jìn)入潛伏感染階段。此時(shí)EBV僅表達(dá)10余種潛伏感染相關(guān)的免疫原性低的蛋白及不翻譯的RNA以利于免疫逃逸，主要包括6種核心抗原(nuclear antigen,EBNA)、3種潛伏膜蛋白(1atent membrane protein, LMP)及2種EBV編碼的RNA(EBV-encoded RNAs:EBER-1,EBER-2)，EBV不再進(jìn)行自主復(fù)制，僅隨宿主細(xì)胞分裂周期而復(fù)制。所以由原發(fā)感染進(jìn)入潛伏感染后，VCA-IgG抗體、EA-IgG抗體水平逐漸下降，EBNA-IgG開(kāi)始出現(xiàn)。在EBV健康攜帶者中，VCA-IgG與EBNA-IgG均維持在低水平[4-5]。

在極少數(shù)個(gè)體，EBV不能進(jìn)入潛伏感染或由潛伏感染再次進(jìn)入裂解感染而導(dǎo)致CAEBV[4-6]。此時(shí)VCA-IgG和EA-IgG抗體滴度均升高，而與EBV基因環(huán)化有關(guān)的EBNA-IgG滴度較低甚至測(cè)不到。通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR測(cè)定外周血EBV-DNA拷貝數(shù)量，發(fā)現(xiàn)CAEBV患者的EBV載量明顯升高，表明確實(shí)存在EBV的大量復(fù)制[6-7]。因?yàn)門(mén)/NK細(xì)胞缺乏EBV進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的CD21受體，故EBV感染T/NK細(xì)胞的途徑尚不明確，推測(cè)可能與被感染的B細(xì)胞、T/NK細(xì)胞表面CD40及CD40配體增加有關(guān)，另外T/NK細(xì)胞在早期活化時(shí)，通過(guò)與CD21陽(yáng)性表達(dá)的B細(xì)胞短暫結(jié)合獲得了CD21免疫表型[4,7]也可能與其有關(guān)。應(yīng)用針對(duì)EBV末端重復(fù)序列的探針，使用Southern Blot雜交對(duì)EBV的克隆進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，大部分CAEBV患者表現(xiàn)為單克隆性(monoclonality)，但也有少部分患者表現(xiàn)為寡克隆性(oligoclonality)或多克隆性(polyclonality)[8]。被感染的T/NK細(xì)胞只表達(dá)有限的免疫原性低的蛋白，來(lái)逃避機(jī)體的免疫攻擊。被感染T細(xì)胞異?；罨?，釋放腫瘤壞死因子a(TNF-a)等多種細(xì)胞因子，并可通過(guò)一系列體液免疫反應(yīng)，激活巨噬細(xì)胞而造成吞噬自身血細(xì)胞現(xiàn)象，發(fā)生噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis disease,HLH)[4,9]。但活化的T細(xì)胞既不能發(fā)揮CTL的作用，也不能成為被CTL殺傷的靶細(xì)胞[4,7,10]。另外被感染的T/NK細(xì)胞也可出現(xiàn)寡克隆或單克隆性增殖，轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤或白血病，同時(shí)其也可侵入全身多器官包括肝、脾、骨髓、肺、心血管系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，使得CAEBV的臨床表現(xiàn)多種多樣，其病理改變幾乎可涉及全身各個(gè)器官。

有報(bào)道稱在被EBV感染所致HLH患者中，發(fā)現(xiàn)穿孔素的兩個(gè)等位基因突變，推測(cè)此突變可能造成EBV-CTL對(duì)被EBV感染的B細(xì)胞存在殺傷障礙，導(dǎo)致CTL對(duì)EBV的免疫監(jiān)視作用缺失，從而造成CAEBV[4,5,11]?，F(xiàn)有報(bào)道中，東亞(特別是日本)CAEBV患者相對(duì)較西方國(guó)家患者病情重，其可能與EBV感染的細(xì)胞類型不同有關(guān)。西方國(guó)家的CAEBV患者中，受EBV感染的大部分可能是B細(xì)胞，而東亞的CAEBV患者中，受EBV感染的主要是T和(或)NK細(xì)胞。造成此種差異的原因，是否與環(huán)境、種族、不同地區(qū)間EBV的變異等因素有關(guān)，目前尚不清楚。在報(bào)道稱，日本及非洲地區(qū)，從EBV相關(guān)的Burkitt淋巴瘤患者血液及組織中分離出的EBV-LMPl序列有所不同[12]，但不同地區(qū)CAEBV感染的患者中是否存在此種差異尚未見(jiàn)報(bào)道。

3 臨床表現(xiàn)

CAEBV可發(fā)生于任何年齡，無(wú)明顯性別差異，其臨床癥狀無(wú)特異性，表現(xiàn)形式多種多樣。以發(fā)熱(持續(xù)或間斷)、肝臟及脾臟腫大為3大突出表現(xiàn)，還可有肝功能異常、血小板減少、貧血、淋巴結(jié)腫大、蚊蟲(chóng)叮咬的變態(tài)反應(yīng)、皮疹、牛痘樣水皰病、腹瀉、視網(wǎng)膜炎等，其中以持續(xù)或間斷發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大和肝脾腫大為突出表現(xiàn)[13]。40%的患兒起病時(shí)表現(xiàn)為IM樣癥狀，其他少見(jiàn)癥狀有全血細(xì)胞減少、中樞神經(jīng)受累、顱內(nèi)鈣化、消化系統(tǒng)異常、腮腺炎、副鼻竇炎、口腔潰瘍等。其主要危害在于其并發(fā)癥，包括噬血細(xì)胞綜合征、惡性淋巴瘤(霍奇金病、伯基特淋巴瘤、T細(xì)胞性淋巴瘤)、DIC、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、肝功能衰竭、消化道潰瘍和(或)穿孔、冠狀動(dòng)脈瘤、心肌炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥(腦炎、腦膜炎、末梢神經(jīng)炎)、間質(zhì)性肺炎和白血病等[14]。

在CAEBV進(jìn)展過(guò)程中，可能出現(xiàn)肝功能衰竭、HLH、各種機(jī)會(huì)性感染，并可能轉(zhuǎn)化為淋巴瘤、白血病等惡性腫瘤[6,9]等。因此稱CAEBV是一潛在的惡性疾病。值得注意的是，CAEBV這一名稱僅適用于在被診斷時(shí)尚無(wú)任何惡性疾病出現(xiàn)的情況。一旦出現(xiàn)了潛在惡性疾病，則CAEBV不再作為主要診斷。如合并淋巴瘤時(shí)，診斷為淋巴瘤合并CAEBV狀態(tài)可能更為合適[15]。

Kimura等[9]對(duì)日本82例CAEBV患者進(jìn)行了調(diào)查，其中男女比例相當(dāng)，起病年齡在9個(gè)月到53歲之間(平均年齡11．3歲)?？偨Y(jié)其主要臨床表現(xiàn)如下：發(fā)熱(92.7%)、肝臟增大(79.3%)、脾臟增大(73.2%)、肝功能異常(67.1%)、血小板減少(45.1%)、貧血(43.9%)、淋巴結(jié)腫大(40.2%)、蚊蟲(chóng)過(guò)敏(32.9%)、皮疹(25.6%)、皮膚牛痘樣水皰(9.8%)、腹瀉(6.1%)、視網(wǎng)膜炎(4.9%)。約有42%的患者在病初曾有IM樣癥狀。

據(jù)EBV感染外周血中細(xì)胞的類型，CAEBV主要分為4型：T細(xì)胞型、NK細(xì)胞型、B細(xì)胞型和混合細(xì)胞型，其中又以T細(xì)胞型、NK細(xì)胞型為多[6-9]。此兩型比較有所差別，T細(xì)胞型以高熱、肝臟及淋巴結(jié)腫大、貧血為主要表現(xiàn)，抗體滴度：VCA-IgG和EA-IgG升高；NK細(xì)胞型主要表現(xiàn)為蚊蟲(chóng)叮咬的變態(tài)反應(yīng)、外周血或骨髓中大顆粒淋巴細(xì)胞增多、IgE抗體滴度增高。

4 實(shí)驗(yàn)室檢查

4.1一般檢查

4.1.1 外周血象 大多數(shù)外周血有一系或多系減少，有報(bào)道其中以血紅蛋白(占71.1%)和血小板減少(占50%以上)多見(jiàn)[6]。也有少數(shù)患兒白細(xì)胞和血小板會(huì)升高，而合并HLH時(shí)可發(fā)展為全血細(xì)胞減少。

4.1.2 肝功能 90%以上血清轉(zhuǎn)氨酶升高，還可有血清白蛋白降低、高膽紅素血癥(以間接膽紅素升高為主)、高甘油三酯血癥。

4.1.3 凝血功能 主要表現(xiàn)為凝血功能障礙：凝血酶原時(shí)間及部分凝血活酶時(shí)間均延長(zhǎng)、D-二聚體升高、纖維蛋白原下降等。

4.1.4 骨髓檢查 大多數(shù)骨髓象正常，如并發(fā)HLH時(shí)骨髓象中有血細(xì)胞減少、明顯組織細(xì)胞增多伴噬血現(xiàn)象，但無(wú)惡變證據(jù)。

4.1.5 影像學(xué)檢查 腹部B超部分病例可發(fā)現(xiàn)腎臟增大、膽囊壁增厚、腹腔積液。部分病例胸片示肺間質(zhì)性改變，可伴胸腔積液。部分病例頭顱CT、MRI可見(jiàn)到活動(dòng)性或陳舊性感染灶，表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)出血、萎縮、水腫、甚至鈣化；局灶性白質(zhì)和灰質(zhì)損害，髓鞘形成障礙等表現(xiàn)。

4.1.6 組織病理學(xué)檢查 非常重要，通過(guò)檢查受累器官進(jìn)行組織病理學(xué)檢查(特別是肝臟和淋巴結(jié))可除外惡性腫瘤，還可以找到病原體感染的證據(jù)。

4.2病毒學(xué)檢查

4.2.1 EBV血清學(xué)抗體檢測(cè) CAEBV患兒VCA-IgG滴度多明顯增高；大部分EA-IgG滴度增高；約20%患兒EBNA-IgG滴度低下或陰性[6]。

以往的CAEBV診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)EBV相關(guān)抗體滴度的異常，但部分CAEBV患兒抗VCA及抗EA抗體并不升高，可能與機(jī)體對(duì)EBV特異性免疫應(yīng)答存在某些缺陷有關(guān)[4-6]；且因免疫熒光試驗(yàn)部分取決于熒光顯微鏡的質(zhì)量和試劑的來(lái)源，故不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)得的抗體滴度可比性不高，目前認(rèn)為抗體滴度改變并非診斷CAEBV必要條件[6,15]。

4.2.2 EBV-DNA、RNA檢測(cè) ①應(yīng)用原位雜交技術(shù)檢測(cè)受累器官(尤其肝臟、淋巴結(jié)和腦等)的活檢組織中含的EBER-l陽(yáng)性細(xì)胞(即EBV編碼小RNA的細(xì)胞EBERs)。②外周血或腦脊液標(biāo)本行熒光定量PCR檢測(cè)EBV-DNA載量拷貝數(shù)。CAEBV患兒外周血EBV-DNA載量拷貝數(shù)可明顯升高(Kimura等[16]曾報(bào)道有外周血中EBV-DNA載量大于102.5拷貝/μgDNA)。部分患兒腦脊液中載量數(shù)也增高[17]。③在受累組織中用免疫印跡法和(或)免疫組化法可檢測(cè)到潛伏蛋白Ⅱ或Ⅲ的產(chǎn)物。

4.2.3 EBV基因表達(dá)的定量分析 Iwata等[18]應(yīng)用實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄PCR法測(cè)定了CAEBV患者外周血中6種潛伏期基因及2種裂解期基因的表達(dá)，結(jié)果在所有患者中均發(fā)現(xiàn)大量的EBV編碼小RNA-1和BamHI-A右側(cè)轉(zhuǎn)錄物的大量表達(dá)，在大部分患者中發(fā)現(xiàn)了LMP-2基因的表達(dá)。其他基因表達(dá)量較少或不表達(dá)，表明實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄PCR法對(duì)CAEBV的診斷及病理分型都有較大意義。

5 診 斷

5.12002年NIH診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]

需同時(shí)滿足每1項(xiàng)中至少1點(diǎn)。①I(mǎi)M樣癥狀自EBV原發(fā)感染后持續(xù)6個(gè)月以上，包括發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、肝功能異常。EBV相關(guān)抗體滴度改變(VCA-IgG≥1：5 120、EA-IgG≥1：640或當(dāng)其他EBV相關(guān)抗體陽(yáng)性而EBNA-IgG<1：2)。②有主要器官受累的證據(jù)：淋巴結(jié)炎、噬血表現(xiàn)、腦膜腦炎、持續(xù)性肝炎、脾大、間質(zhì)性肺炎、骨髓增生不良、葡萄膜炎等。③受損組織中EBV-DNA、RNA、蛋白增多或外周血中EBV-DNA升高(>102.5拷貝數(shù)/μgDNA)。④排除標(biāo)準(zhǔn)：需排除已知的免疫抑制狀態(tài)，包括HIV感染等。

5.2日本CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2005年日本學(xué)者Ocano等[20]提出的診斷建議指南中指出，CAEBV必須滿足以下所有指標(biāo)：①持續(xù)或間斷傳染性單核細(xì)胞增多癥樣癥狀。②EBV抗體滴度異常，抗VCA和抗EA抗體滴度升高和(或)外周血及受累組織中EBV基因載量升高。③無(wú)法用其他疾病解釋的慢性疾病。Ocano等不再?gòu)?qiáng)調(diào)病程大于6個(gè)月，同時(shí)指出VCA-IgG≥l：640和EA-IgG≥1：160即可。

6 治 療

目前尚無(wú)統(tǒng)一有效的治療方案，治療有效的病例多局限于個(gè)案報(bào)道，多為暫時(shí)緩解，很少有徹底根治的病例[8]。治療方法包括抑制各種異常免疫反應(yīng)、減少組織中被EBV感染細(xì)胞、抗腫瘤化學(xué)療法、造血干細(xì)胞移植等。

6.1傳統(tǒng)抗病毒治療

無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷、更昔洛韋、IFN-a、IL-2和阿糖胞苷等都曾應(yīng)用于CAEBV的治療，但效果均不肯定[21]。這類藥物主要是通過(guò)抑制DNA聚合酶來(lái)減少EBV裂解期的復(fù)制，但在CAEBV患者中受EBV感染的T和(或)NK細(xì)胞主要表達(dá)潛伏期蛋白(EBNA-1、LMP-1、LMP-2)，因此以上藥物的作用十分有限。

6.2免疫抑制劑

應(yīng)用皮質(zhì)類固醇和環(huán)孢霉素能緩解CAEBV的癥狀，因此曾被臨床廣泛采用。理由是此類藥物對(duì)噬血細(xì)胞綜合征治療有效，而噬血細(xì)胞綜合征又是CAEBV的常見(jiàn)并發(fā)癥。但是，Kimura[8]報(bào)道這類藥物并不能治愈CAEBV，他強(qiáng)調(diào)對(duì)于原發(fā)或潛在疾病的治療同樣重要。

6.3免疫調(diào)節(jié)治療

免疫調(diào)節(jié)治療同樣被應(yīng)用于治療CAEBV，IFN-a和IFN-γ都曾用于臨床，據(jù)報(bào)道可以減輕CAEBV的癥狀，但缺乏遠(yuǎn)期隨訪；也有關(guān)于IL-2治療CAEBV有效的個(gè)例報(bào)道，但大多數(shù)患者此類免疫調(diào)節(jié)治療無(wú)效[8]。化療藥物，如環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類抗生素、長(zhǎng)春新堿和鬼臼乙叉苷等，短期內(nèi)有一定效果，但并不能治愈或阻斷CAEBV的進(jìn)展。

6.4免疫細(xì)胞治療

在造血干細(xì)胞或器官移植術(shù)后并發(fā)EBV相關(guān)淋巴增殖性疾病的治療上，應(yīng)用自體LAK細(xì)胞、HLA匹配的同源淋巴細(xì)胞和自體EBV特異性CTLs的輸注臨床上已取得成功。自體EBV特異性CTLs也曾用于持續(xù)活動(dòng)性EBV感染的治療[22]。

6.5干細(xì)胞移植

Gotoh等[23]報(bào)道了15例CAEBV患者采用造血干細(xì)胞移植后，中位生存期達(dá)40個(gè)月，這是迄今為止病例數(shù)最大的一項(xiàng)研究。其中年齡大、血漿EBV-DNA載量高以及從原發(fā)EBV感染到轉(zhuǎn)變?yōu)镃AEBV的診斷時(shí)間越長(zhǎng)者，預(yù)后較差。

7 預(yù) 后

CAEBV為預(yù)后不良的全身性疾病，目前尚無(wú)切實(shí)可行的預(yù)防方法?；疾『蠹s半數(shù)患者4～5年后死亡。主要死因?yàn)楦嗡ソ?、HLH、機(jī)會(huì)性感染等。Kimura等[9]綜合分析82例CAEBV患者，發(fā)現(xiàn)血小板減少、發(fā)病年齡及感染細(xì)胞類型與病死率有關(guān)。比較5年生存率，發(fā)病年齡≥18歲和<8歲的分別為0.45和0.94；血小板計(jì)數(shù)<12×109/L和血小板計(jì)數(shù)正常的患者分別為0.38和0.76；T細(xì)胞型與NK細(xì)胞型分別為0.59和0.87。故發(fā)病年齡晚、血小板減少、T細(xì)胞型患者CAEBV預(yù)后可能更差。

另外，消化道潰瘍/穿孔和心血管并發(fā)癥等也是致死危險(xiǎn)因素，但均為晚期表現(xiàn)[9]。不過(guò)，上述結(jié)論尚需進(jìn)一步大樣本前瞻性研究來(lái)證實(shí)。大規(guī)模、多中心的合作研究將給CAEBV及其他EBV相關(guān)性疾病的診治帶來(lái)更多希望。

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2013-03-28

趙亮(1979-)，女，主治醫(yī)師，主要從事兒科臨床工作；通訊作者:徐毅，E-mail：615807476@qq.com。

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1673-1409(2013)24-0095-05

[編輯] 何 勇