《北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》定制概述

北京市藥品監(jiān)督管理局（100053）吳彬

北京市藥品審評(píng)中心（100061）陳旭 周立新 于震 張?zhí)K 馬書章 李娜 田曉娟 佟利家

1 起草《北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》工作背景

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方制劑（《藥品管理法實(shí)施條例》），具有臨床效果好、市場(chǎng)沒有供應(yīng)或供應(yīng)不足、個(gè)性化用藥服務(wù)的特點(diǎn)，是保證醫(yī)療活動(dòng)正常的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。國(guó)家對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑管理采取國(guó)家政策指導(dǎo)、省局屬地管理的原則，具體為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)全國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的監(jiān)督管理工作，北京市藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)本轄區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的審批和監(jiān)督管理工作，其中市局藥品注冊(cè)處負(fù)責(zé)制劑的審批工作，市局藥品安全監(jiān)管處負(fù)責(zé)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制許可并組織監(jiān)督管理，北京市藥品審評(píng)中心負(fù)責(zé)制劑的技術(shù)審評(píng)、原始資料核查、現(xiàn)場(chǎng)核查和抽樣工作，區(qū)縣藥監(jiān)分局負(fù)責(zé)制劑批準(zhǔn)后的日常監(jiān)督檢查工作。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑在長(zhǎng)期的醫(yī)療發(fā)展和實(shí)踐中為彌補(bǔ)市場(chǎng)藥品不足、保障臨床治療和維護(hù)患者健康發(fā)揮了不可替代的作用。但隨著制藥工業(yè)的發(fā)展以及上市藥品品種的不斷擴(kuò)充與豐富，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑在配制、質(zhì)量、管理、效益等方面都面臨著諸多問題。如政策導(dǎo)向趨嚴(yán)、制劑數(shù)量總體上呈下降趨勢(shì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)陳舊亟待完善提高、醫(yī)院的投入不足等。

2006年以前北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑批準(zhǔn)文號(hào)多達(dá)7000個(gè)，經(jīng)過2006年換發(fā)批準(zhǔn)文號(hào)，截止2012年12月，北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制單位共有162家，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑批準(zhǔn)文號(hào)3440個(gè)，其中化學(xué)制劑1929個(gè)，中藥制劑1504個(gè)，生物制品制劑（變態(tài)反應(yīng)原）7個(gè)。其中，2007～2012年新批準(zhǔn)制劑約20個(gè)。自《北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法實(shí)施細(xì)則（試行）》[1]在2007年1月1日?qǐng)?zhí)行以來，北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)數(shù)量較之前有所下降，每年申報(bào)數(shù)量平均在5個(gè)左右。分析原因發(fā)現(xiàn)，新的辦法提高了對(duì)制劑注冊(cè)申報(bào)的要求，并且缺乏與辦法相配套的研究技術(shù)指導(dǎo)原則，盡管醫(yī)療機(jī)構(gòu)申報(bào)積極性較高，但具體研究工作缺乏相應(yīng)的技術(shù)參考和指導(dǎo)。其中很多獲得批準(zhǔn)文號(hào)的制劑，因種種原因長(zhǎng)期不生產(chǎn)或已停止生產(chǎn)。

同時(shí)，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的研制方面，由于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的相關(guān)研究技術(shù)指導(dǎo)原則缺乏, 加之醫(yī)療機(jī)構(gòu)自身存在的不足，其研制存在許多不規(guī)范的地方。經(jīng)多年醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的注冊(cè)審評(píng)、再注冊(cè)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高整頓工作，筆者認(rèn)為當(dāng)前本市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)存在以下問題：制劑處方及配制工藝研究不足，設(shè)計(jì)試驗(yàn)缺乏科學(xué)性，亦缺少試驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐，很多生產(chǎn)工藝處于不成熟狀態(tài)；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制劑名稱與劑型的稱謂不規(guī)范，標(biāo)準(zhǔn)缺項(xiàng)，檢查項(xiàng)目不嚴(yán)謹(jǐn)，含量測(cè)定項(xiàng)目缺失，控制指標(biāo)不夠明確，檢驗(yàn)方法專屬性不強(qiáng)、驗(yàn)證不足、重現(xiàn)性不好，難以有效保證制劑質(zhì)量可控；醫(yī)院制劑僅限于本醫(yī)院使用，臨床需求有限、配制量較少，從而使得藥用原料市場(chǎng)供應(yīng)不穩(wěn)定，進(jìn)而影響制劑的質(zhì)量穩(wěn)定；穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)及方法存在不足；缺乏藥效學(xué)研究、毒性研究、安全性評(píng)價(jià)?？傊壳搬t(yī)療機(jī)構(gòu)在新制劑研發(fā)及申報(bào)過程中，在工藝處方研究、質(zhì)量控制研究等方面均存在不同程度的缺失。

為了指導(dǎo)藥物研究單位科學(xué)規(guī)范地開展藥品研究工作，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已陸續(xù)組織制定并公布了中藥天然藥物、化學(xué)藥物及生物制品等各類藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則，但針對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的研究技術(shù)指導(dǎo)原則一直處于缺失狀態(tài)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑和上市藥品有不同的特點(diǎn)，在很多方面存在差別，同時(shí)考慮到北京市醫(yī)院數(shù)量眾多且醫(yī)療水平在國(guó)內(nèi)名列前茅，北京市制劑發(fā)展形成了首都特色：①醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑應(yīng)當(dāng)是市場(chǎng)上沒有供應(yīng)的品種；②其臨床應(yīng)用針對(duì)的是醫(yī)療機(jī)構(gòu)本單位臨床需求；③醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為制劑的申請(qǐng)人，與制藥企業(yè)或藥物研究單位相比也有其自身特點(diǎn)。因此有必要針對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的特點(diǎn)制定相應(yīng)的研究技術(shù)指導(dǎo)原則，以規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的科學(xué)研究，提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的質(zhì)量控制水平。

2 國(guó)內(nèi)有關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草的情況

目前，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)依據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法（試行）》和地方版的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法實(shí)施細(xì)則，制劑的研究和技術(shù)審評(píng)參照藥品注冊(cè)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，現(xiàn)場(chǎng)核查和原始資料核查參照《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》執(zhí)行。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)則執(zhí)行《中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范》（1995年）、地方制劑規(guī)范等，與《中國(guó)藥典》（2010年版）相比，已難滿足現(xiàn)行的制劑管理要求。

近年，各省市為進(jìn)一步提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)水平，促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的發(fā)展，規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑技術(shù)審評(píng)行為，陸續(xù)制定了相應(yīng)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則（或征求意見稿）。據(jù)初步調(diào)研，其中四川省局于2009年公布了四川省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研究技術(shù)要求（征求意見稿）、安徽省局于2009年正式公布了安徽省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則，廣東省局于2013年公布了廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿），上述各省局制定的技術(shù)指導(dǎo)原則文件組成基本一致，都包括中藥制劑和化學(xué)制劑兩部分，分別由申報(bào)資料的撰寫要求、配制工藝研究、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究、臨床前藥效學(xué)與安全性研究、臨床研究等技術(shù)指導(dǎo)原則組成。湖南省局于2011年公布了湖南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿），僅對(duì)中藥制劑的配制工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究、藥效學(xué)與臨床前安全性研究及臨床研究等方面制定了相應(yīng)的研究技術(shù)指導(dǎo)原則。從已公布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的綜合情況來看，各省局在現(xiàn)有法規(guī)框架下，根據(jù)《藥品管理法》、《藥品管理法實(shí)施條例》、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法（試行）》及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局相關(guān)法規(guī)要求，參考藥品研制的技術(shù)要求，結(jié)合本省市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑生產(chǎn)、使用及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀，分別從醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的配制工藝研究、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究、臨床前藥效學(xué)與安全性研究、臨床研究等方面進(jìn)行了規(guī)范技術(shù)要求。

同時(shí)，個(gè)別省、直轄市局（北京、廣東、四川、天津等）開展了新版制劑規(guī)范修訂工作，對(duì)現(xiàn)有醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了全面梳理，對(duì)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑標(biāo)準(zhǔn)中涉及的質(zhì)量指標(biāo)、檢驗(yàn)方法等技術(shù)要求進(jìn)行重新審核，進(jìn)一步確認(rèn)制劑名稱、質(zhì)量指標(biāo)、檢驗(yàn)方法的可行性、科學(xué)性，確保質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)、可靠。但各省進(jìn)度不盡相同，且由于各醫(yī)療機(jī)構(gòu)技術(shù)水平、儀器設(shè)備等原因，在標(biāo)準(zhǔn)的格式及內(nèi)容上與中國(guó)藥典和國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)存在一定差距，控制指標(biāo)參差不齊。

3 起草《北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》意義

目前，北京市無針對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的研究開發(fā)、審評(píng)和現(xiàn)場(chǎng)核查的技術(shù)要求和規(guī)定，具體操作中參照國(guó)家相關(guān)指導(dǎo)原則和規(guī)定。擬起草的技術(shù)指導(dǎo)原則將依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法（試行）》和北京市藥監(jiān)局頒布的《北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法實(shí)施細(xì)則（試行）》，參照國(guó)家新藥研究的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，并結(jié)合本市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的特點(diǎn)制定。本指導(dǎo)原則包括中藥、化藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的系列研究技術(shù)指導(dǎo)原則，不包括生物制品（變態(tài)反應(yīng)原）類產(chǎn)品，是本市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研究的一般原則，為本市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的研究、審評(píng)提供參考。

2013年是貫徹落實(shí)醫(yī)改任務(wù)的關(guān)鍵之年，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)程修訂和醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)整頓工作是北京市醫(yī)改任務(wù)中的一項(xiàng)重點(diǎn)工作，也是北京市藥品監(jiān)督管理局所承擔(dān)的唯一的一項(xiàng)醫(yī)改任務(wù)，而制定醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的研究技術(shù)指導(dǎo)原則作為此次醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)程修訂工作的一部分，也是具體落實(shí)醫(yī)改任務(wù)的重要工作。本技術(shù)指導(dǎo)原則的制定對(duì)于發(fā)揮技術(shù)審評(píng)的導(dǎo)向作用，提高我市制劑研發(fā)水平和規(guī)范制劑技術(shù)審評(píng)行為將起到積極的促進(jìn)作用；是促進(jìn)我市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范發(fā)展，切實(shí)提升制劑質(zhì)量水平，保障公眾用藥安全的一項(xiàng)重要舉措。

4 開展起草工作的基本方式及《北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的主要內(nèi)容

目前，北京市已啟動(dòng)了《北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法實(shí)施細(xì)則》的修訂工作，指導(dǎo)原則的制定要與之相配套，同時(shí)為了使指導(dǎo)原則更有針對(duì)性，更切合北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研究的特點(diǎn)，更具科學(xué)性，需要進(jìn)行廣泛深入的調(diào)研工作，深入了解和全面掌握全市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)研制現(xiàn)狀，此外，還需要廣泛開展文獻(xiàn)調(diào)研工作，包括對(duì)其他省市制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則情況的調(diào)研，以借鑒其他省局的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)。為了更好地完成這項(xiàng)工作，我中心成立了《北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》課題組，專門負(fù)責(zé)這項(xiàng)工作。主要的工作方式和程序?yàn)檎匍_座談會(huì)，進(jìn)行實(shí)地訪談和調(diào)研，廣泛征求和了解申請(qǐng)人及研究機(jī)構(gòu)和相關(guān)專家的意見和建議，起草形成初稿，發(fā)布征求意見稿，召開座談會(huì)議，匯總意見，形成定稿。在此期間，希望業(yè)界給予大力配合和支持。

起草內(nèi)容主要包括兩部分，第一部分為臨床前研究指導(dǎo)原則，第二部分為臨床研究指導(dǎo)原則，工作分為兩個(gè)階段完成。第一階段擬起草臨床前研究的指導(dǎo)原則，主要包括以下內(nèi)容：①北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)制劑制備工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則；②北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑制備工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則；③北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)制劑質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則；④北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則；⑤北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則；⑥北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑藥效學(xué)和毒理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則；⑦北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)。在完成上述工作后，根據(jù)實(shí)施情況和反饋意見，進(jìn)行第二階段的有關(guān)臨床研究指導(dǎo)原則的起草工作。目前已完成了第一階段的啟動(dòng)和初步調(diào)研開題工作。