厄洛替尼的臨床不良反應(yīng)與治療對(duì)策

李 翔，黃欣欣，周 亮，張 鑫

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，死亡率很高。其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌總發(fā)病率的70% ～80%。靶向治療作為抗腫瘤治療的全新領(lǐng)域，有望提高包括NSCLC 在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤的療效。隨著肺癌分子靶向治療研究的不斷深入，以厄洛替尼和吉非替尼為代表的選擇性表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFRTKI)應(yīng)運(yùn)而生。厄洛替尼是近年來(lái)新上市的治療晚期NSCLC 藥物，在國(guó)際及國(guó)內(nèi)肺癌指引中均被列為治療晚期NSCLC 的二線藥物之一［1］。同時(shí)，厄洛替尼可試用于兩個(gè)或兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC 的三線治療，對(duì)部分NSCLC 患者療效顯著［2-5］。同時(shí)，與吉非替尼相比，厄洛替尼具有抑瘤活性高、血漿藥物濃度高、半衰期較短、可以應(yīng)用最大耐受劑量進(jìn)行治療等特點(diǎn)。此外，與常規(guī)化療相比，厄洛替尼的耐受性較好，不良反應(yīng)少且輕。但本品可引起間質(zhì)性肺炎、皮疹等不良反應(yīng)。本文對(duì)厄洛替尼在國(guó)外進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)與治療對(duì)策進(jìn)行綜述，為國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)藥工作人員更好地使用厄洛替尼提供幫助。

1 皮膚

皮疹是厄洛替尼的最常見(jiàn)不良反應(yīng)［6］。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究中，889 例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC 患者基礎(chǔ)化療后接受厄洛替尼1 次150 mg/d 或安慰劑治療，持續(xù)直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不可接受的毒性或死亡事件為止。厄洛替尼治療組最頻繁的不良反應(yīng)為皮疹(49%)，大多數(shù)為Ⅰ/Ⅱ級(jí)(可控制，無(wú)需干預(yù)治療)，Ⅲ級(jí)皮疹占6%。在發(fā)生皮疹的患者中，2 周內(nèi)發(fā)生者占66%，1 個(gè)月內(nèi)發(fā)生者占81%［7］。Togashi 等［8］也證實(shí)，使用厄洛替尼治療NSCLC 比采用吉非替尼治療更嚴(yán)重的不良反應(yīng)是皮疹。出現(xiàn)皮疹的患者經(jīng)常伴有其他相關(guān)的皮膚癥狀，包括痤瘡、慢性甲溝炎、干燥病、暴發(fā)性脂溢性皮炎、頭發(fā)質(zhì)地改變和無(wú)疤痕性脫發(fā)等。如1 例60 歲女性患者在使用厄洛替尼后不久出現(xiàn)全身性瘙癢和進(jìn)行性脫發(fā)［9］。

2 胃腸系統(tǒng)

腹瀉、惡心和乏力是厄洛替尼的常見(jiàn)不良反應(yīng)。多中心、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究中，患者腹瀉總發(fā)生率為54%，其中3 度腹瀉的發(fā)生率為6%，4 度腹瀉的發(fā)生率＜1%，而且，在厄洛替尼使用期間出現(xiàn)胃腸穿孔。Haura 等［10］對(duì)34 例聯(lián)合應(yīng)用厄洛替尼與達(dá)沙替尼治療晚期NSCLC 患者進(jìn)行為期73 d 的研究，不良反應(yīng)包括腹瀉、厭食、惡心和疲勞。Natale 等［11］對(duì)617 例晚期NSCLC患者采用厄洛替尼(150 mg/d)治療，腹瀉占38%。同時(shí)，其他研究也證實(shí)，厄洛替尼治療晚期NSCLC 患者會(huì)發(fā)生腹瀉等不良反應(yīng)［12］。

Fidler 等［13］發(fā)現(xiàn)，具有消化性潰瘍病史的晚期NSCLC 患者使用厄洛替尼會(huì)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。26 例(男17 例，女9 例，中位年齡66 歲)患者使用厄洛替尼與賽來(lái)考昔(COX-2 阻滯藥)聯(lián)用治療晚期NSCLC 時(shí)，4 例患者出現(xiàn)3 ～4 度的上消化道出血，經(jīng)胃鏡證實(shí)存在消化道出血性潰瘍。4 例患者在治療前均無(wú)血小板異常，其中服用低分子肝素1 例，服用華法林2 例，另1 例未口服抗凝藥但有消化道潰瘍史。胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)的增加可能與華法林的清除率下降有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)證明，厄洛替尼主要通過(guò)CYP3A4 代謝，少量通過(guò)CYP1A2 代謝，而賽來(lái)考昔在肝臟中的代謝則通過(guò)CYP2C9 代謝，這3 種酶都是參與華法林代謝的P450 同工酶，從而抑制了華法林的代謝。腹瀉通?？捎寐暹叨“房刂?，嚴(yán)重腹瀉洛哌丁胺無(wú)效或出現(xiàn)脫水的患者需要?jiǎng)┝繙p量和暫時(shí)停止治療。

厄洛替尼經(jīng)肝臟代謝和膽道分泌，有致肝功能衰竭(包括死亡)的罕見(jiàn)病例。有報(bào)道，厄洛替尼治療NSCLC 的腦轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)無(wú)法預(yù)期的3級(jí)肝毒性和低鈉血癥［14］。Ohashi 等［15］回顧性評(píng)估NSCLC 患者接受厄洛替尼導(dǎo)致肝毒性的發(fā)生率，結(jié)果表明，使用厄洛替尼會(huì)發(fā)生肝損傷，停藥待肝功能恢復(fù)后，重新給予低劑量厄洛替尼，又發(fā)生4 級(jí)肝損傷。83 例接受厄洛替尼治療的EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC 患者中，最常見(jiàn)的肝臟不良反應(yīng)為3 或4 級(jí)，毒性為谷丙轉(zhuǎn)氨酶濃度增加(83 例，4%)［16］。

3 呼吸系統(tǒng)

厄洛替尼可導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎，這種嚴(yán)重的并發(fā)癥可危及患者生命。肺間質(zhì)肺炎通常稱為肺損傷綜合征，典型的臨床病理學(xué)表現(xiàn)為急速進(jìn)展的急性或亞急性呼吸困難和彌漫性肺泡損傷，癥狀可在服用厄洛替尼后數(shù)天至數(shù)月出現(xiàn)。

有報(bào)道，526 例使用厄洛替尼的患者中，有3例出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎［17］。Liu 等［18］也在使用厄洛替尼的晚期NSCLC 患者的肺癌標(biāo)本上發(fā)現(xiàn)普通型間質(zhì)性肺炎。同樣的報(bào)道還有1 例79 歲女性肺癌患者用厄洛替尼后出現(xiàn)放射性纖維惡化。該患者7 個(gè)月前經(jīng)放射治療后曾有一段安全穩(wěn)定期，服用厄洛替尼19 d 后出現(xiàn)低熱和輕度呼吸困難，伴隨放射性纖維化區(qū)域的肺混濁［19］。1 例50 歲男性患者在使用厄洛替尼作為三線化療藥物治療6 d后，胸片示兩肺出現(xiàn)快速進(jìn)展的野網(wǎng)狀浸潤(rùn)，CT掃描確診為間質(zhì)性肺炎。停用厄洛替尼并予類固醇注射治療8 d 后，患者因呼吸衰竭死亡［20］。表明厄洛替尼有導(dǎo)致致命肺間質(zhì)肺炎的可能性。因此，患者一旦出現(xiàn)急性發(fā)作或進(jìn)行性的不能解釋的肺部癥狀，如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱等，應(yīng)立即停藥并予以系統(tǒng)的激素和抗感染治療。

4 血液系統(tǒng)

一項(xiàng)測(cè)定厄洛替尼最大耐受量和劑量限制性毒性的試驗(yàn)中，研究人員采用厄洛替尼與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，治療不能切除的NSCLC 患者34例，患者出現(xiàn)3 或4 級(jí)的白細(xì)胞減少癥和中性粒細(xì)胞減少等血液學(xué)毒性反應(yīng)［21］。另一項(xiàng)42 例晚期胰腺癌患者口服厄洛替尼的試驗(yàn)中也證實(shí)，用藥后最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)為3 ～4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少(21%)［22］。

綜上所述，肺癌患者使用厄洛替尼后需要密切觀察其臨床表現(xiàn)及檢驗(yàn)指標(biāo)，一旦出現(xiàn)異常情況應(yīng)及時(shí)停藥并對(duì)癥治療，對(duì)于老年、肝腎功能不全者以及有吸煙史、消化道潰瘍史的患者，更應(yīng)慎重用藥，保證患者用藥的安全、有效。同時(shí)，還要注意與其他藥物合用后產(chǎn)生的相互影響，有效降低各種不良反應(yīng)。

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