宋鳳霞，張宏偉，周忠清，張永力，石祥恩，于春江

(首都醫(yī)科大學第十一臨床醫(yī)學院北京三博腦科醫(yī)院，北京100093)

顱咽管瘤是兒童最常見的先天性腫瘤之一，占兒童顱內(nèi)腫瘤的5% ～16%［1］，手術(shù)切除是目前治療的主要方法。由于顱咽管瘤常累及下丘腦、垂體柄、垂體等重要結(jié)構(gòu)，術(shù)后易出現(xiàn)內(nèi)分泌功能紊亂，而內(nèi)分泌功能紊亂在兒童及青春期可對生長發(fā)育產(chǎn)生較大影響，如身材矮小、第二性征不發(fā)育、無生育力等一系列問題，直接影響患兒的生存及生活質(zhì)量。顱咽管瘤切除困難，術(shù)后復(fù)發(fā)率及死亡率高［1，2］，其死亡率為正常人群的3～6倍，10 a總生存率為29% ～70%［3］，素有良性腫瘤惡性預(yù)后之說。本研究觀察手術(shù)前后激素替代治療對顱咽管瘤患兒預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 以北京三博腦科醫(yī)院2008年4月～2010年12月神經(jīng)外科收治并隨訪的、經(jīng)病理證實為顱咽管瘤的66例患兒為研究對象，男37例、女29例，年齡1.83～14(8.44 ±6.86)歲;隨訪時間 1～3.67(2.47 ±1.47)a。其中初治 45 例;復(fù)發(fā) 21例，15例為單純手術(shù)治療后復(fù)發(fā)(再手術(shù)12例、第3次手術(shù)3例)，4例術(shù)前給予手術(shù)合并伽馬刀治療后復(fù)發(fā)，2例手術(shù)合并內(nèi)放射治療后復(fù)發(fā)。

1.2 手術(shù)情況 術(shù)中觀察腫瘤全部切除，術(shù)后影像學顯示未見腫瘤殘留者，被認為是全切除;術(shù)中腫瘤極少殘留，術(shù)后影像學未顯示腫瘤殘留者，被認為是可疑殘留;術(shù)后有MRI殘留者，被認為是部分切除，其中殘留較少者為大部切除。

1.3 垂體各軸系功能檢測 顱咽管瘤患兒所致的各軸系功能低下均為繼發(fā)靶腺功能低下，即患兒有垂體分泌激素及相關(guān)軸系靶腺激素至少1項水平同時低下。所有患兒手術(shù)前后及隨訪時分別采空腹靜脈血，檢測糖皮質(zhì)激素(Cor)軸［促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及 Cor］、甲狀腺激素軸［促甲狀腺激素(TSH)及游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)、總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、總四碘甲狀腺原氨酸(TT4)］、生長激素(GH)軸［GH及胰島素樣生長因子1(IGF-1)］，年齡＞12周歲的患兒還檢測性激素軸［促卵泡生成素(FSH)、促黃體生成素(LH)及雌二醇(E2)、孕酮(Prog)、睪酮(T)］。記錄24 h尿量，兒童尿崩診斷標準:夜尿次數(shù)增多，尿量 ＞2 000 mL/24 h，伴尿比重 ＜1.005?；純悍谴罅垦a液造成的尿崩，經(jīng)垂體后葉素治療有效者，視為垂體后葉激素分泌不足。

1.4 替代治療方法 Cor軸功能低下患兒給予潑尼松替代治療;甲狀腺素軸功能低下患兒給予優(yōu)甲樂替代治療;GH軸功能低下患兒部分給予人重組GH(rhGH)替代治療;垂體后葉激素分泌不足患兒給予彌凝或長效尿崩停替代治療。

2 結(jié)果

2.1 激素替代治療情況 術(shù)前10例給予激素替代治療，術(shù)中及術(shù)后無因甲狀腺危象、垂體危象而死亡者?；純撼鲈呵熬o予至少1種激素替代治療。隨訪存活59例，其中11.86%(7/59)患兒未服用任何藥物，88.14%(52/59)患兒給予激素替代治療。在給予藥物治療的52例患兒中，5例(9.62%)給予單一激素治療(優(yōu)甲樂 3例、彌凝 2例)，21例(38.50%)聯(lián)合2種藥物(均為潑尼松+優(yōu)甲樂)治療，26例(50.00%)聯(lián)合3種以上藥物(潑尼松+優(yōu)甲樂+彌凝23例、潑尼松+優(yōu)甲樂+rhGH 2例、優(yōu)甲樂+彌凝+促性腺激素1例)替代。

2.2 腫瘤復(fù)發(fā)及死亡情況 隨訪期間死亡7例，死亡率10.61%，全部發(fā)生于術(shù)后1 a內(nèi)。初治患兒隨訪時8.89%(4/45)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患兒隨訪時4.76%(1/21)再次復(fù)發(fā)。手術(shù)后1、2、3 a及3 a后新增復(fù)發(fā)人數(shù)分別為18、6、1、1例，合計26例。在各種初始治療后復(fù)發(fā)的時間，除2例患兒分別于手術(shù)后3.5、4 a復(fù)發(fā)外，其余 92.31%(24/26)的患兒復(fù)發(fā)均發(fā)生在治療后2 a內(nèi)，69.23%(18/26)的患兒于治療后1 a內(nèi)復(fù)發(fā)。手術(shù)后總復(fù)發(fā)率7.60%，平均復(fù)發(fā)時間12.6個月。

3 討論

顱咽管瘤因發(fā)病部位與下丘腦區(qū)和垂體關(guān)系緊密，腫瘤壓迫及侵襲均可對下丘腦區(qū)和垂體造成損害，而且手術(shù)、放療等治療可加重以上結(jié)構(gòu)的損傷。因顱咽管瘤總體預(yù)后差，過去的治療重點是對腫瘤的控制，內(nèi)分泌治療主要以生命支持為主。近年來，隨著顯微神經(jīng)外科的迅猛發(fā)展，顱咽管瘤的腫瘤控制率在過去的10 a中發(fā)生明顯改變［4］，手術(shù)治療前后的內(nèi)分泌治療對患者的長期生存也發(fā)揮越來越重要的作用。

兒童顱咽管瘤激素替代治療與成人有較大的區(qū)別。兒童是人體發(fā)育成熟的重要階段，需要多種激素協(xié)同發(fā)揮作用以實現(xiàn)生理上的成人化;此時發(fā)生內(nèi)分泌功能低下，不僅造成代謝紊亂，還可造成兒童生理及心理上成人化的障礙，激素缺乏程度重者還可危及生命。有效的激素替代治療可解除內(nèi)分泌功能低下的代謝紊亂，并維持正常的生長發(fā)育，從而最大程度地改善此類患兒因生理及心理障礙造成的不良社會適應(yīng)性。青春期前的兒童，因其性激素軸尚未啟動，故本文無性激素相關(guān)探討。本組年齡＞12歲的顱咽管瘤患兒6例(男2例、女4例)，但術(shù)前均無第二性征發(fā)育停滯及發(fā)育啟動跡象，故性激素水平低下未被認定為性激素功能低下。

研究發(fā)現(xiàn)，顱咽管瘤患兒術(shù)前內(nèi)分泌功能異常非常常見。Hoffman等［5］報告50例兒童顱咽管瘤，66%術(shù)前有下丘腦—垂體內(nèi)分泌功能紊亂。但因術(shù)前患兒多表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩，而多飲、多尿、嗜睡、精神差等癥狀多不明顯，故常因認識不足，對術(shù)前垂體前葉功能低下存在嚴重低估。顱咽管瘤部位深在，手術(shù)有相當?shù)娘L險，如手術(shù)前同時合并一些重要激素(如Cor、甲狀腺激素)水平低下可明顯增加手術(shù)風險。術(shù)前根據(jù)激素低下水平給予足量激素替代，可使擇期手術(shù)順利施行。目前，尚無因GH及性激素水平低下增加手術(shù)風險的相關(guān)報道，而且，術(shù)前激素替代有使腫瘤增大的風險，故不建議采用。本組患兒術(shù)前給予激素替代10例，無因手術(shù)所致甲狀腺危象、垂體危象而出現(xiàn)死亡者。

手術(shù)后絕大多數(shù)顱咽管瘤患兒需給予多種激素的替代治療。周忠清等［6］報道，40例顱咽管瘤患者，術(shù)后甲狀腺功能低下和尿崩的發(fā)生率均為95.0%，明顯高于術(shù)前的 70.0%和 57.5%，并且大部分患者術(shù)后合并多種激素水平下降。故在垂體功能恢復(fù)的不同階段，需根據(jù)激素水平給予相應(yīng)劑量的激素替代治療。本研究中，患兒出院前均給予至少1種激素替代治療。而后，因垂體功能不同程度的恢復(fù)，隨訪時少數(shù)患兒(11.86%)垂體功能恢復(fù)正常而停藥，大多數(shù)患兒(88.14%)仍需長期激素替代治療，且多數(shù)需多種激素替代治療，其中一半的患兒需3種以上藥物替代。本組患兒需長期激素治療的比例略高于文獻報道的水平，考慮與本組腫瘤復(fù)發(fā)患兒比例較高有關(guān)。

rhGH 用于治療身材矮小作用明確［7，8］，故合理而系統(tǒng)的內(nèi)分泌支持治療可使術(shù)后生長發(fā)育停滯的患兒實現(xiàn)部分成人化。然而，并非所有GH水平低下的患兒都需盡早給予GH替代治療。文獻［9］報道，部分顱咽管瘤患兒在GH水平明顯低下的條件下，仍可有正常的生長速度，稱之為“無GH”的生長。手術(shù)后GH及性激素水平的恢復(fù)比腎上腺皮質(zhì)激素和(或)甲狀腺激素的恢復(fù)需要更長的時間。術(shù)后一些并發(fā)癥的存在也對患兒生長不利，如術(shù)后慢性硬膜下積液、腦積水、尿崩所致的嚴重睡眠不足、嚴重營養(yǎng)障礙等。而且，患兒使用GH有加重并發(fā)癥的可能，如加重腦積水癥狀［10］。故過早給予GH替代治療，有過度醫(yī)療的可能。

顱咽管瘤患兒術(shù)后GH治療的特殊性還在于，治療時需充分考慮死亡率及腫瘤復(fù)發(fā)的問題。因此，對于術(shù)后1～2 a內(nèi)病情較穩(wěn)定的患兒，GH替代治療也建議謹慎應(yīng)用。因臨床上有時很難區(qū)分腫瘤殘余及腫瘤復(fù)發(fā)，有學者提出腫瘤穩(wěn)定1 a以上即可考慮替代治療［11］。本組數(shù)據(jù)中，隨訪期間死亡7例，均在術(shù)后1 a內(nèi)發(fā)生，腫瘤復(fù)發(fā)多集中在術(shù)后2 a內(nèi)。其他神經(jīng)外科長期隨訪的結(jié)果也表明，顱咽管瘤總體復(fù)發(fā)及死亡多在術(shù)后2～3 a內(nèi)達到高峰［12］。為更大程度地避開死亡及復(fù)發(fā)的高峰時段，同時兼顧治療效果，我們建議開始GH治療時，患兒除外生長不良的條件外，還需具備無明確腫瘤殘余及腫瘤復(fù)發(fā)(多次復(fù)查頭顱MRI)、腫瘤全切術(shù)后至少2 a的條件。對于術(shù)后部分切除或可疑殘留、病理提示腫瘤活躍程度高、年齡幼小等患者，需充分考慮其短期內(nèi)復(fù)發(fā)或死亡的可能性，GH替代治療需非常謹慎，需有神經(jīng)外科醫(yī)生的協(xié)助，判斷困難時可適當延長開始治療的時間點。

中樞性尿崩是兒童顱咽管瘤患者術(shù)后最常見的并發(fā)癥，顱咽管瘤所致尿崩術(shù)后早期發(fā)生率可高達90%［6］。本組93.8%的患兒均在術(shù)后早期出現(xiàn)尿崩，44.1%的患兒需長期給予垂體后葉素替代以控制尿崩。雖然尿崩本身在未導致并發(fā)癥的情況下對患兒的最終壽命并無影響［13］，但由于患兒器官發(fā)育不成熟，尿崩容易導致電解質(zhì)紊亂［14］，且頻繁起夜排尿?qū)乐赜绊懟純旱恼Ｋ撸瑢w力、精力及生長造成不良影響。故建議顱咽管瘤患兒合理使用彌凝以改善尿崩癥狀［15］，尤其要控制夜間尿量。本組對需要長期垂體后葉素替代的患兒均給予彌凝治療，效果滿意。

總之，在充分了解腫瘤控制情況的基礎(chǔ)上，進行系統(tǒng)、合理的激素替代治療對顱咽管瘤患兒預(yù)后意義重大。治療前全面評估、嚴格篩選患者，對制定合理的內(nèi)分泌治療方案具有關(guān)鍵作用，可較大程度地減少不良用藥，保證用藥的安全性。

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