朱聰穎，汪惠斌，過雪丹

(1歙縣人民醫(yī)院，安徽黃山245220;2江蘇省無錫市第二人民醫(yī)院)

目前，不可切除的Ⅲ期肺腺癌主要采用以鉑類為基礎(chǔ)的化療同步放療進行治療，但其毒性反應(yīng)較大，部分患者難以耐受，且聯(lián)合放化療的療效似乎已達“平臺期”。近年來，以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)為靶點的腫瘤治療成為研究的熱點，吉非替尼、厄洛替尼等為其代表。研究表明，厄洛替尼可在多個水平(如細胞周期阻滯、凋亡、誘導(dǎo)、加速的細胞再增殖以及DNA損傷修復(fù))增強放療的療效［1］;吉非替尼具有放療增敏作用，已在多種細胞系中得到證實［2］。由于EGFR-TKI具有全身治療作用，而放療具有局部控制腫瘤的優(yōu)勢，理論上兩者具有協(xié)同作用，有可能作為一種新的綜合治療模式，但尚無大規(guī)模的臨床試驗?；诖?，2009年11月～2012年3月，我們采用吉非替尼化療同步個體化放療治療Ⅲ期肺腺癌患者19例，并觀察其近期療效及安全性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 同期選擇安徽省歙縣人民醫(yī)院和江蘇省無錫市第二人民醫(yī)院收治的Ⅲa～Ⅲb期肺腺癌患者37例。入選標準:①均經(jīng)病理學(xué)和(或)細胞學(xué)及影像學(xué)證實為不能手術(shù)的Ⅲ期肺腺癌患者，按照UICC2002肺癌分期標準，包括已有同側(cè)縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、侵犯縱膈重要結(jié)構(gòu)或有對側(cè)縱膈/鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌;②存在可測量的灶;③功能狀態(tài)評分(PS)0～1分;④年齡18～70歲;⑤化療未控制、不宜化療或拒絕化療者;⑥血常規(guī):白細胞≥4 000/μL，血小板≥100 000/μL，血紅蛋白≥8 g/dL，血清AST和ALT均≤50 IU/L，血清肌酐≤1.2 mg/dL;⑦心電圖正常;⑧無間質(zhì)性肺炎病史，肺功能正常;⑨無嚴重的基礎(chǔ)疾病及其并發(fā)癥;⑩首程放療者;○11所有病理標本行EGFR檢測。根據(jù)治療方案不同分為吉非替尼化療同步個體化放療組19例(聯(lián)合治療組)和單純放療組18例。其中，聯(lián)合治療組男6例、女13例，中位年齡61.0歲，AJCC分期:Ⅲa期9例、Ⅲb期10例，Hb:＜10 g/dL 3例、10～12 g/dL 10例、＞12 g/dL 6例，PS:0分7例、1分12例，病理學(xué)檢查證實腺癌14例、細胞學(xué)證實腺癌5例，EGFR狀態(tài):野生型9例、突變型10例，組織學(xué)檢測17例、細胞學(xué)檢測2例，既往化療次數(shù):0次11例、1～3次8例;單純治療組男5例、女13例，中位年齡59.0歲，AJCC分期:Ⅲa期10例、Ⅲb期8例，Hb:＜10 g/dL 4例、10～12 g/dL 9例、＞12 g/dL 5例，PS:0分5例、1分13例，病理學(xué)檢查證實腺癌13例、細胞學(xué)證實腺癌5例，EGFR狀態(tài):野生型8例、突變型10例，組織學(xué)檢測16例、細胞學(xué)檢測2例，既往化療次數(shù):0次9例、1～3次9例。兩組臨床資料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 單純治療組采用三維適形放射治療技術(shù)，計劃靶區(qū)(PTV)均勻地控制在95% ～107%，雙肺V20＜20%，根據(jù)患者的體質(zhì)狀況及綜合治療的模式酌情增減，最高不超過30%。脊髓劑量＜40 Gy。三維治療計劃以前后野為主要照射野，配合適當角度的斜野照射，選擇3～5個照射野，在脊髓耐受劑量范圍內(nèi)，降低肺的照射體積和照射劑量。由放射物理師最終確認并于CT模擬定位機上驗證，大體腫瘤體積(GTV)13～547 cm3、中位體積100 cm3，PTV 體積 62 ～1 007 cm3、中位體積515 cm3，GTV 劑量60～66 Gy、中位劑量64 Gy。聯(lián)合治療組在單純治療組的基礎(chǔ)上，在放射治療第1天開始口服吉非替尼250 mg，每天1次，直到腫瘤進展(PD)或出現(xiàn)嚴重的毒性作用不能耐受為止。服用時必須在進食前1 h或進食后2 h服用，并服用溫開水100 mL送服。治療過程中不能服用胃酸抑制藥物，以免影響藥物的正常吸收。服藥持續(xù)時間至少2個月。如出現(xiàn)PD、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)、4度以上非血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)時終止服用。所有患者每周進行胸部X線、血常規(guī)、肝功能、血生化、血氣分析檢查。

1.2.2 療效觀察及毒性評定 主要研究終點為1、2年生存率，中位生存期(MST);次要研究終點為腫瘤局部控制率、腫瘤進展時間(TTP)、無進展生存(PFS)。近期療效按1998年EORTC、NCIC提出抗腫瘤藥對實體腫瘤客觀療效評定新標準，放療結(jié)束后2月進行近期療效評定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(SD)、PD，總有效率(RR)為CR+PR，疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD。臨床有效率和毒性反應(yīng)評價采用NCI-CTCAE3.0。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以百分數(shù)表示，比較采用χ2檢驗。生存分析用Kaplan-Meier法，其顯著性檢驗用Logrank檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 所有患者按計劃完成治療。聯(lián)合治療組CR 4例、PR 11例、SD 2例、PD 2例，RR為78.9%，DCR為89.4%;單純治療組CR 1例、PR 7 例、SD 3 例、PD 7 例，RR 為 44.4%，DCR為61.1%。兩組RR、DCR比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2分別為4.678、4.039，P 均 ＜0.05)。

2.2 兩組生存情況分析 聯(lián)合治療組、單純治療組1 年生存率分別為 84.2%、61.1%(P ＜0.01)，2 年生存率分別為42.1%、22.2%(P ＜0.05);MST 分別為23個月(95%CI:21.59～24.41個月)、15個月(95%CI:8.80 ～21.19個月)(P ＜0.05)。1 年局部控制率分別為82.3%、54.2%(P ＜0.01);TTP 分別為6.4個月(95%CI:5.33 ～7.60 個月)、4.2 個月(95%CI:3.22 ～5.26個月)(P ＜0.01);PFS 分別為8.9 個月(95%CI:8.33 ～9.49 個月)、6.7 個月(95%CI:4.62 ～8.77 個月)(P ＜0.05)。

2.3 不良反應(yīng) 治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)多為皮疹、納差、腹瀉、骨髓抑制、放射性食管炎、肺纖維化等，多為Ⅰ～Ⅱ級，經(jīng)對癥處理或停止治療后能緩解，無治療相關(guān)死亡。

3 討論

目前，對Ⅲ期肺腺癌的治療是一個臨床難題，單純放療效果較差，中位生存期為8～10個月，5年生存率為2.0% ～7.0%，治療失敗的主要原因為原發(fā)灶未控制或遠處轉(zhuǎn)移。

研究發(fā)現(xiàn)，EGFR的信號傳導(dǎo)能誘導(dǎo)腫瘤細胞對放療耐受，使EGFR失活能讓細胞對傳統(tǒng)放化療變得敏感［3］。其機制:①EGFR抑制劑的檢查點為G1期，而放射線為G2期，兩者聯(lián)合使用后使放射不敏感的S期腫瘤細胞的比例降低，放射較為敏感的G2/M期和G0/G1期細胞比例增加，腫瘤的整體放射敏感性提高;②通過抑制Ras介導(dǎo)的磷脂酰肌醇-3激酶、AKT通路，增加放療后腫瘤細胞的凋亡，增強腫瘤殺滅作用;③抑制細胞放療后損傷的修復(fù)，固化放射損傷;④抑制EGFR信號傳導(dǎo)系統(tǒng)多環(huán)節(jié)的磷酸化，減少腫瘤細胞的增殖和加速再增殖，從而提高放射效應(yīng);⑤抑制新生血管的形成，減弱腫瘤細胞的侵襲能力和遠處轉(zhuǎn)移可能［4～6］。因此，理論上EGFR-TKI具有明確的放射增敏作用。

已有多項臨床試驗證實，EGFR-TKI與放射治療聯(lián)合治療非小細胞肺癌的可行性及有效性。Wang等［7］的前瞻性研究表明，吉非替尼或厄洛替尼同步放射治療Ⅲ/Ⅳ期非小細胞肺癌患者，其中位生存期為21.8個月，PFS為10.2個月，局部控制率為96%，1～3年的生存率分別為57%、45%和30%。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組RR為78.9%、DCR 為 89.4%，1、2 年生存率分別為 84.2%、42.1%，MST為23個月，TTP為 6.4個月，PFS為8.7個月，1年局部控制率分別為82.3%，均優(yōu)于單純治療。

EGFR-TKI聯(lián)合放射治療是否增加胸部的放療反應(yīng)，是影響非小細胞肺癌患者的生存及生活質(zhì)量的主要因素。文獻報道，適形或立體定向放療導(dǎo)致的急性放射性肺炎發(fā)生率為18%～46%。大規(guī)模的回顧性分析報道，Ⅲ期非小細胞肺癌同步放化療發(fā)生3級以上放射性肺炎為10% ～32%［8］。Ⅰ期非小細胞肺癌臨床試驗表明，EGFR-TKI同步放化療沒有增加肺的不良反應(yīng)，3級肺炎發(fā)生率為6% ～8%［9］。本研究中，聯(lián)合治療組放射性肺炎的發(fā)生率為21%(4/19)，沒有患者出現(xiàn)Ⅲ級以上放射性肺炎，與文獻報道一致;并且兩組肺纖維化、血液學(xué)毒性、腹瀉、皮疹、納差、乏力等多為輕中度，沒有發(fā)生相關(guān)性死亡。

綜上所述，吉非替尼化療同步個體化放療治療局部晚期肺腺癌安全、有效，可以作為局部晚期肺腺癌患者的治療選擇。

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