2型糖尿病性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

粟 麟，陳文輝，李雙蕾，馬汝潔

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2011級(jí)碩士研究生，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530020）

2型糖尿病性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

粟 麟1，陳文輝2，李雙蕾2，馬汝潔1

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2011級(jí)碩士研究生，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530020）

糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是由于胰島素分泌或作用缺陷引起的以慢性長(zhǎng)期高血糖為特征的一種代謝性疾病。糖尿病性骨質(zhì)疏松（diabetic osteoporosis，DOP）是一種繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。研究表明，在1型糖尿病中骨量的減低較肯定，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生較普遍且嚴(yán)重。但2型糖尿病患者因?yàn)榉逝趾透咭葝u素血癥伴血漿性激素結(jié)核球蛋白（SHBG）的下降以及一系列性激素的轉(zhuǎn)化代謝異常，其骨代謝和骨轉(zhuǎn)換類型存在明顯的不一致性，患者骨密度（Bone mineral density，BMD）可下降、不變或升高［1］?，F(xiàn)就2型糖尿病性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 高血糖

1.1 代謝紊亂

高血糖可引起滲透性利尿，使鈣、磷、鎂排泄增加，糖尿病患者的鈣、磷、鎂代謝呈負(fù)平衡導(dǎo)致骨礦密度減少；同時(shí)高尿糖阻滯腎小管對(duì)鈣、磷、鎂的重吸收，加重骨鹽丟失。低血鎂刺激甲狀旁腺，使甲狀旁腺激素分泌增加，促進(jìn)骨質(zhì)吸收，降低BMD［2］。

1.2 胰島素樣生長(zhǎng)因子減少

胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin like growth factor，IGF）是一類既有促細(xì)胞分化和增殖活性，又具有胰島素樣作用的多肽，主要包括IGF-I和IGF-Ⅱ，高血糖狀態(tài)抑制IGF的合成和釋放致IGF減少，其與糖尿病的發(fā)生與進(jìn)展有密切關(guān)系。骨組織中的IGF主要來(lái)自成骨細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌和骨外組織。

IGF-I對(duì)于成骨細(xì)胞具有促進(jìn)增殖、分化的作用，而且能減少I型膠原的分解和增加骨基質(zhì)的合成。DM高血糖狀態(tài)具有普遍的毒性作用，使GH/IGF-I軸異常，生長(zhǎng)激素（GH）增高，抑制IGF-I的合成和釋放，使其水平降低。孫明瑾等［3］對(duì)T2DM與BMD相關(guān)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者BMD與體重指數(shù)（BMI）和血清IGF-I水平呈顯著正相關(guān)（P＜0.01），與年齡和病程呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.01），與GHbA1c呈負(fù)相關(guān)。國(guó)外也有研究報(bào)道原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）患者的血清IGF-I水平降低，IGF-I水平與骨密度相關(guān)［4］。

IGF-Ⅱ減少骨量的生理作用仍不很清楚，但有研究顯示IGF-Ⅱ可增加人成骨細(xì)胞中IGF-ⅠmRNA的轉(zhuǎn)錄［5］。IGF-Ⅱ/IGFBP2的混合物可預(yù)防骨丟失，IGF-Ⅱ與骨基質(zhì)親和性高，并且可以刺激成骨細(xì)胞增生。李子玲等［6］觀察發(fā)現(xiàn)OP患者隨著BMD的降低，IGF-Ⅱ逐漸下降，說(shuō)明IGF-Ⅱ的下降參與了OP的發(fā)生。

1.3 糖基化終末產(chǎn)物增多

糖基化終末產(chǎn)物（advanced gly-cation endp roducts，AGEs）是在高糖環(huán)境下，葡萄糖及果糖、戊糖、氧化過(guò)程中產(chǎn)生的抗壞血酸、高度活性羰基化合物、脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物等與體內(nèi)多種蛋白質(zhì)的氨基發(fā)生非酶促糖基化反應(yīng)，生成復(fù)雜的交叉狀大分子物質(zhì)，并由AGEs受體識(shí)別。薛昊罡等［7］研究顯示糖尿病組大鼠的AGEs水平較對(duì)照組明顯升高。AGEs抑制間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）增殖，誘導(dǎo)凋亡，并阻止其分化為脂肪組織、軟骨和骨組織，同時(shí)AGEs導(dǎo)致成骨細(xì)胞對(duì)骨膠原蛋白的黏附能力下降，而直接影響成骨細(xì)胞的增殖。此外，AGEs可作用于多種細(xì)胞表面的AGE受體，產(chǎn)生過(guò)多的細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白介素（IL）-6、脂聯(lián)素（APN）等，增加破骨細(xì)胞前體的轉(zhuǎn)化和破骨細(xì)胞活性［8］，導(dǎo)致骨吸收增加并通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和胞質(zhì)途徑促進(jìn)成骨細(xì)胞的凋亡，降低骨形成［9，10］。

2 胰島素

胰島素被認(rèn)為是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的激素，是促進(jìn)合成代謝、降低血糖濃度、調(diào)節(jié)骨形成的重要全身性因子，對(duì)于維持骨量、防止骨量丟失有重要作用［10，11］。2型糖尿病存在胰島素相對(duì)不足或胰島素敏感性降低，胰島素的不足和利用障礙可從多方面導(dǎo)致DOP。

在成骨細(xì)胞膜表面存在胰島素受體，胰島素通過(guò)刺激成骨細(xì)胞核酸合成，與促進(jìn)骨細(xì)胞中氨基酸蓄積影響成骨細(xì)胞的生成，同時(shí)胰島素可以抑制高血糖對(duì)成骨細(xì)胞分化和增殖的毒性作用。所以，胰島素不足可影響成骨細(xì)胞數(shù)目減少、活性降低，導(dǎo)致骨基質(zhì)成熟和轉(zhuǎn)換下降，骨基質(zhì)分解，鈣鹽丟失，引起DOP。當(dāng)胰島素分泌減少而血糖又很高時(shí)，高血糖的毒性作用由于缺乏了胰島素的抑制而尤為明顯，從而引起了成骨細(xì)胞的分化和增殖減弱，進(jìn)一步加重DOP。另一方面，胰島素缺乏抑制成骨細(xì)胞合成骨鈣素（BGP）。胰島素可以促進(jìn)1，25雙羥維生素D3［1，25-（OH）2D3］的合成，而1，25-（OH）2D3能促進(jìn)成骨細(xì)胞合成及分泌BGP。糖尿病患者胰島素缺乏，1，25-（OH）2D3減少，導(dǎo)致BGP下降，因而骨吸收大于骨形成，骨更新率下降，從而觸發(fā)或加重DOP的發(fā)生。胰島素缺乏對(duì)腺苷環(huán)化酶抑制作用減弱，環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平升高，促進(jìn)骨吸收。胰島素缺乏，因此胰島素直接促進(jìn)腎小管重吸收的作用減弱，造成鈣、磷過(guò)度從尿中丟失，從而動(dòng)員骨鈣，造成BMD下降等也是胰島素缺乏引起骨松的重要原因［12］。

3 糖尿病慢性并發(fā)癥

糖尿病肝病時(shí)，維生素D的25-羥化代謝障礙，可影響1，25-（OH）2D3的形成，腸鈣吸收減少。而DM患者并發(fā)DM腎病時(shí)可以繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，甲狀旁腺激素（PTH）水平過(guò)高使骨鈣動(dòng)員增多而導(dǎo)致骨量減少；隨著病程的延長(zhǎng)，腎1α-羥化酶活性逐漸降低，1，25-（OH）2D3合成減少，鈣的吸收減少，從而影響骨礦化過(guò)程而引起DOP。臨床研究中發(fā)現(xiàn)［13］，男性2型DM患者的尿蛋白正常組、微量白蛋白尿組、蛋白尿組的DOP發(fā)生率有顯著差異，與腎臟受損程度呈正相關(guān)。DM并發(fā)外周血管病變時(shí)多發(fā)生血管狹窄閉塞，微循環(huán)障礙進(jìn)而毛細(xì)血管通透性增加，周圍基底膜增厚，使骨轉(zhuǎn)換加快，從而影響了骨的重建，使骨量進(jìn)一步丟失［14］。

4 激 素

4.1 雌激素

高血糖引起卵巢受損，卵巢分泌雌二醇（E2）減少，低E2水平導(dǎo)致高PTH和低降鈣素（CT），同時(shí)導(dǎo)致大量骨礦成分丟失而發(fā)展成OP［15］。王燕等［16］研究認(rèn)為T2DM骨質(zhì)疏松大鼠骨形成是2型糖尿病與去卵巢共同作用的結(jié)果。

4.2 雄激素

DM患者曲細(xì)精管管壁內(nèi)外纖維化硬化使間隙細(xì)胞功能受損，睪酮合成分泌降低［17］，睪酮水平降低引起破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，使骨轉(zhuǎn)換增強(qiáng)，因此容易發(fā)生OP。

4.3 鈣調(diào)激素

糖尿病病程長(zhǎng)，胰島素不足、高血糖等原因，會(huì)出現(xiàn)PTH、CT、1，25（OH）2D3的分泌及代謝失常及三者的平衡失調(diào)，從而影響骨代謝，表現(xiàn)為骨吸收增加，骨形成減少與緩慢，骨吸收大于骨形成出現(xiàn)OP［18］。

4.4 瘦素

瘦素受體表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和多種外周組織，可能是一種參與協(xié)調(diào)性腺、體質(zhì)量與骨量三者間關(guān)系的因子。肥胖的2型糖尿病患者24h血清瘦素水平明顯高于對(duì)照組，其分泌高峰時(shí)間與骨量調(diào)節(jié)的晝夜節(jié)律時(shí)間一致，據(jù)此推測(cè)瘦素抵抗與其骨量的改變之間存在相關(guān)性。2型糖尿病患者常合并性腺功能減退，瘦素-性激素-骨密度之間的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制是導(dǎo)致老年糖尿病相關(guān)性骨質(zhì)疏松的重要因素。此外，瘦素還作用于人骨髓基質(zhì)細(xì)胞，抑制其向脂肪細(xì)胞分化并促進(jìn)其向成骨細(xì)胞分化，從而影響其骨代謝［19］。

4.5 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素（APN）是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，是一種胰島素增敏激素（An Insulinsensitizing Hormone），血清APN水平降低導(dǎo)致機(jī)體對(duì)胰島素敏感性下降，可能是導(dǎo)致2型糖尿病患者BMD降低，發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要原因之一。另一方面，APN對(duì)破骨細(xì)胞的分化與活性起到抑制作用，同時(shí)促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與活性，促進(jìn)骨生成，增加BMD。柴瑛等［20］研究結(jié)果顯示合并骨質(zhì)疏松糖尿病患者血清APN較無(wú)骨質(zhì)疏松糖尿病患者明顯降低，合并骨質(zhì)疏松糖尿病患者血清APN水平與患者BMD水平呈明顯正相關(guān)，提示APN影響糖尿病患者的骨代謝。

5 細(xì)胞因子

5.1 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

TNF-α是具有多種功能的細(xì)胞因子，可造成胰腺B細(xì)胞損傷，誘發(fā)胰島素抵抗。T2DM患者往往伴有TNF-α增高。TNF-α還是一種強(qiáng)有力的骨吸收誘導(dǎo)劑，是目前最強(qiáng)的促進(jìn)骨吸收的細(xì)胞因子之一，且能抑制骨的形成。TNF-α通過(guò)刺激人類骨髓中的類破骨細(xì)胞的前體增生并分化為破骨細(xì)胞（osteoclast，OC），間接激活成熟的OC，增強(qiáng)其吸收功能，加速對(duì)骨的快速分解作用［18］。張?jiān)r武等［8］研究顯示T2DM伴骨質(zhì)疏松的患者TNF水平與對(duì)照組比較明顯升高，表明T2DM患者骨礦物質(zhì)密度降低，其原因與TNF水平升高有一定關(guān)系。再者，TNF-α在骨質(zhì)疏松中被發(fā)現(xiàn)可減弱成骨細(xì)胞對(duì)VitD的轉(zhuǎn)錄的反應(yīng)性。

5.2 白細(xì)胞介素-6（IL-6）

研究顯示合并骨質(zhì)疏松糖尿病患者血清IL-6較無(wú)骨質(zhì)疏松糖尿病患者明顯升高，合并骨質(zhì)疏松糖尿病患者血清IL-6水平與患者BMD、血清BGP呈明顯負(fù)相關(guān)［20］。IL-6是由人體多種細(xì)胞分泌的一種多功能的細(xì)胞因子，體內(nèi)外大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-6能促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分裂與增殖，使破骨細(xì)胞數(shù)量增加，并促進(jìn)破骨細(xì)胞分化、成熟和活性增強(qiáng)。IL-6還通過(guò)增加膠原酶的釋放、促進(jìn)骨基質(zhì)降解，使骨吸收增加［21］，引起B(yǎng)MD下降。

5.3 一氧化氮（NO）

一氧化氮廣泛存在于機(jī)體的各種組織中，能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡，抑制成熟破骨細(xì)胞的活性，減少骨吸收。劉中浩等［22］在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，隨鼠齡增長(zhǎng)糖尿病大鼠血清一氧化氮水平逐漸降低，且低于正常大鼠。有研究顯示一氧化氮與BMD有關(guān)，并通過(guò)降低對(duì)破骨細(xì)胞活性的抑制作用，增強(qiáng)骨吸收，導(dǎo)致BMD降低［23］。

6 遺傳因素

Botolin等［24］研究發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)來(lái)應(yīng)對(duì)慢性高血糖。慢性高血糖增加堿性磷酸酶活性和表達(dá)，降低骨鈣素、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-13、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等的表達(dá)。在急性高血糖的48h期間也能誘導(dǎo)堿性磷酸酶和降低已分化的成骨細(xì)胞的骨鈣素、MMP-13、VEGF等的表達(dá)。關(guān)美萍等［25］發(fā)現(xiàn)雌激素受體基因PP型與T2DM患者腰椎低BMD密切相關(guān)，研究遺傳因素對(duì)糖尿病患者骨密度的影響，對(duì)早期識(shí)別糖尿病患者OP的風(fēng)險(xiǎn)和指導(dǎo)干預(yù)治療有一定價(jià)值。

7 藥物作用

多項(xiàng)臨床研究顯示，降糖藥物在控制血糖的同時(shí)可以直接或間接地影響糖尿病患者的骨代謝。張勤鳳等［26］認(rèn)為噻唑烷二酮類藥物可顯著增加2型糖尿病女性患者骨折發(fā)生率，胰島素亦可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，胰島素促泌劑可以降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)，二甲雙胍的作用為中性，而新型胰高血糖素樣肽-1類似物和二肽基肽酶-IV抑制劑具有保護(hù)骨代謝的潛能。

7.1 噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類藥物可能會(huì)導(dǎo)致糖尿病患者BMD下降［27］，服用羅格列酮的女性發(fā)生骨折的比例明顯高于使用其他藥物的患者［28］，T2DM患者在應(yīng)用羅格列酮治療3個(gè)月以后，髖部及腰椎BMD顯著下降，羅格列酮有可能降低成骨細(xì)胞活性，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致骨質(zhì)形成減少而骨吸收增強(qiáng)，骨密度降低，骨折的危險(xiǎn)度升高［29］。

7.2 胰島素

有研究認(rèn)為應(yīng)用胰島素治療的2型糖尿病患者易患骨質(zhì)疏松癥［26］，但對(duì)此觀點(diǎn)未能達(dá)成共識(shí)，馬尊良等［30］對(duì)應(yīng)用胰島素治療的T2DM的臨床資料進(jìn)行分析，以觀察胰島素治療對(duì)骨代謝可能產(chǎn)生的影響，結(jié)果顯示與使用口服降糖藥的2型糖尿病患者相比，應(yīng)用胰島素治療的患者所測(cè)部位骨密度無(wú)顯著差異，OP患病率相似。胰島素治療對(duì)其骨代謝有無(wú)明顯影響，尚需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及更深入的研究來(lái)證實(shí)。

8 其他因素

雖然糖尿病性骨質(zhì)疏松癥病因以糖尿病為主，但不能排除營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)因素對(duì)糖尿病患者骨代謝的影響。很多患者因?yàn)槿狈Ρ匾奶悄虿〗逃^(guò)分嚴(yán)格地控制飲食，出現(xiàn)飲食結(jié)構(gòu)不合理、營(yíng)養(yǎng)成分單一等情況。鈣的攝入量嚴(yán)重不足，也是糖尿病患者骨強(qiáng)度下降的原因之一。骨量的多少同時(shí)又和運(yùn)動(dòng)有著密切的聯(lián)系。運(yùn)動(dòng)可機(jī)械性的刺激骨的生長(zhǎng)和重建，可以增加骨量，維持合理的骨轉(zhuǎn)換水平，保證適度的骨骼礦化，修復(fù)骨骼的微損傷，改善骨骼結(jié)構(gòu)。而糖尿病周圍神經(jīng)病變或腦血管病變導(dǎo)致的患者的不利于行走、現(xiàn)代化的生活方式等，都影響了糖尿病患者的運(yùn)動(dòng)量，嚴(yán)重者可引起廢用性O(shè)P［10］。

9 小 結(jié)

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病（世界衛(wèi)生組織，WHO）［31］。目前大量的研究證實(shí)糖尿病及其相關(guān)因素導(dǎo)致BMD下降，而對(duì)骨的微細(xì)結(jié)構(gòu)的影響研究尚少或存在研究時(shí)間較短和研究樣本量較小的缺陷，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量觀察。

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1004-2814(2013)06-499-03

2013-01-21

李雙蕾