汪開琳，梁干雄

(1.廣東醫(yī)學院，廣東湛江524000；2.中山市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東中山528403)

胰高血糖素與不同程度糖尿病關(guān)系的研究進展

汪開琳1，梁干雄2

(1.廣東醫(yī)學院，廣東湛江524000；2.中山市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東中山528403)

當前對于糖尿病是一種雙激素疾病已達成共識，認為糖尿病發(fā)病主要是胰島素與胰高血糖素共同作用的結(jié)果。胰高血糖素不僅與2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病息息相關(guān)，也是1型糖尿病(T1DM)的重要致病因素，且胰高血糖素在糖尿病發(fā)展的不同階段都起著重要作用。

胰高血糖素；1型糖尿?。?型糖尿病

目前，國內(nèi)外對于糖尿病是一種雙激素疾病已達成共識，認為糖尿病發(fā)病主要是胰島素與胰高血糖素(Glucagon，Gg)共同作用的結(jié)果。但是，現(xiàn)階段關(guān)于胰高血糖素在糖尿病發(fā)病中的病理生理基礎(chǔ)方面的研究還不夠透徹，對于胰高血糖素引起糖尿病高血糖的證據(jù)主要來源于短期研究，缺乏其對長期糖代謝影響的證據(jù)。為了解胰高血糖素在糖尿病發(fā)展不同階段中的作用，本文就胰高血糖素與不同程度糖尿病關(guān)系作一綜述。

1 胰高血糖素的作用及分泌調(diào)節(jié)

胰高血糖素是由胰島α細胞分泌的29肽，可與肝細胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合，通過cAMP-PKA途徑或IP3/ DG-PKC途徑，激活肝細胞內(nèi)的磷酸化酶、脂肪酶和與糖異生有關(guān)的酶系，加速糖原分解、脂肪分解和糖異生，使血糖升高。影響胰高血糖素的主要因素包括：血糖水平、胰島內(nèi)各激素間的相互作用、胃腸激素及神經(jīng)系統(tǒng)的影響等。

血糖水平是調(diào)節(jié)胰高血糖素分泌的重要因素，當血糖水平降低時，可促進胰高血糖素的分泌，反之則分泌減少。而胰島內(nèi)各激素間通過旁分泌方式相互作用：胰島素和生長抑素通過旁分泌方式直接作用于相鄰的α細胞，抑制胰高血糖素的分泌，同時胰島素又可通過降低血糖間接地刺激胰高血糖素的分泌。

近年發(fā)現(xiàn)胃腸激素也參與胰高血糖素的分泌調(diào)節(jié)，縮膽囊素和胃泌素可促進其分泌，而促胰液素則抑制其分泌。此外，交感神經(jīng)興奮可通過β受體促進胰高血糖素的分泌；而迷走神經(jīng)興奮則通過M受體抑制胰高血糖素的分泌。生理情況下，進食后胰島素水平快速升高至高峰，而后逐漸下降；相反，胰高血糖素水平受抑制先下降，后逐漸上升至餐前水平。兩者表現(xiàn)為相反的生物學效應(yīng)。

2 胰高血糖素與不同病程1型糖尿病的關(guān)系

2.1 胰高血糖素與早期1型糖尿病1型糖尿病發(fā)病早期就存在胰島功能異常。近年Greenbaum等[1]選擇胰島細胞抗體陽性、空腹血糖＜6.1 mmol/L、餐后2 h血糖＞11.1 mmol/L的1型糖尿病(Type 1 diabetes，T1DM)患者，進行口服葡萄糖耐量試驗(Oral glucose tolerance test，OGTT)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：受試者空腹和糖負荷后的胰高血糖素均不能被抑制，反映在1型糖尿病患者早期甚至還有一定量的胰島素分泌時就已經(jīng)出現(xiàn)α細胞功能的異常，提示高胰高血糖素血癥可能是1型糖尿病患者出現(xiàn)糖負荷后高血糖的原因。

2.2 胰高血糖素與較長病程的1型糖尿病前期的研究認為較長病程的1型糖尿病患者胰高血糖素分泌抑制受限。Shah等[2]及Nyholm等[3]的研究都證實了一定病程的1型糖尿病患者無論空腹或者餐后都有高胰高血糖素血癥的存在，提示1型糖尿病患者不僅存在β細胞功能缺陷，還有α細胞調(diào)節(jié)缺陷。其原因可能包括：①1型糖尿病患者可能存在自身免疫過程導致的α細胞功能原發(fā)改變；②胰島素介導對α細胞分泌的抑制作用異常，這是由于胰島內(nèi)本身胰島素水平的下降或者是自身免疫導致的已分泌胰島素旁分泌作用減弱。③α細胞對胰島素敏感性下降，即α細胞的胰島素抵抗。目前的研究也證實高胰高血糖素血癥導致1型糖尿病患者糖負荷后血糖升高主要是通過持續(xù)刺激肝糖產(chǎn)生。

3 胰高血糖素與不同病程2型糖尿病的關(guān)系

3.1 胰高血糖素與糖耐量異常Larsson等[4]對37例糖耐量異常(Paired glucose tolerance，IGT)的絕經(jīng)婦女進行靜脈精氨酸刺激試驗，評估其分泌胰島素及胰高血糖素的能力，發(fā)現(xiàn)這些婦女存在胰島功能失調(diào)，表現(xiàn)為空腹胰島素水平升高，精氨酸刺激后的胰島素分泌量下降，胰高血糖素水平反常性升高。提示這些IGT患者存在胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)，并且IR的程度上調(diào)α細胞功能。胰高血糖素分泌增加是與糖耐量異常患者血糖升高相關(guān)的一個重要因素，可能是糖尿病發(fā)展的一個新的危險因素。Henkel等[5]在分析了IGT患者胰高血糖素和血糖關(guān)系后得出了相同的結(jié)果：受試者進食糖脂蛋白質(zhì)混合餐前和餐后的胰高血糖素都較糖耐量正常者明顯升高，并且胰高血糖素和餐后血糖強相關(guān)。在IGT患者中血糖抑制胰高血糖素分泌受損的機制可能是：IGT原發(fā)胰島功能缺陷導致β細胞功能及本身胰島素缺乏，放大了胰高血糖素的分泌，使得α細胞對血糖抑制的敏感性減弱。而相應(yīng)的，胰高血糖素水平的升高也會導致β細胞功能異常。目前已證實IGT患者的胰高血糖素抑制受損導致的高血糖是通過不斷刺激肝糖輸出造成的，但是否可開發(fā)干預胰高血糖素分泌和作用的藥物來控制早期糖尿病的高血糖還有待于進一步研究。

3.2 胰高血糖素與2型糖尿病研究表明，胰高血糖素是造成2型糖尿病高血糖的重要因素[6-7]。在Li等[8]的研究中，給實驗小鼠持續(xù)注射胰高血糖素，可以使其的空腹血糖升高，致使小鼠發(fā)生糖耐量受損。而對于胰高血糖素在餐后血糖中的作用，一些研究得出了矛盾的結(jié)果。有些研究認為餐后血糖主要受胰島素調(diào)節(jié)，胰高血糖素只在生理范圍內(nèi)發(fā)揮作用。但近年研究證實了胰高血糖素分泌異常是餐后血糖調(diào)節(jié)異常的重要因素[9]，認為胰高血糖素導致或維持糖尿病患者高血糖是通過增加肝糖原分解及增強糖異生的結(jié)果。導致2型糖尿病患者胰高血糖素升高的原因如下：

3.2.1 血糖對胰高血糖素分泌的調(diào)節(jié)在Salehi等[10]的離體實驗中，他觀察到老鼠胰島在高血糖環(huán)境中反常分泌高水平胰高血糖素，并且得出兩者的反應(yīng)關(guān)系呈“U”型，即血糖水平升高不明顯時會抑制胰高血糖素的分泌，而當血糖水平明顯升高(＞16 mmol/L)時卻會出現(xiàn)反常的高胰高血糖素血癥。說明糖尿病患者的高血糖對胰島α細胞有糖毒性，導致α細胞對血糖的敏感性下降。

3.2.2 胰島素對胰高血糖素分泌的調(diào)節(jié)目前認為，2型糖尿病是一種遺傳和環(huán)境因素共同作用而形成的多基因遺傳復雜疾病，其特征為胰島素抵抗、胰島素分泌不足、高胰高血糖素血癥導致的肝糖輸出增多。并且，胰島素抵抗、胰島素分泌不足都和高胰高血糖素血癥密切相關(guān)。一方面，2型糖尿病存在有α細胞的胰島素抵抗。Diao等[11]的實驗表明，胰島α細胞存在有胰島素受體。正常情況下，胰島素可以通過三磷酸腺苷敏感性K(KATP)通道開放，通過磷脂酰肌醇3激酶(PI3-K)、胰島素受體底物1(IRS-1)途徑抑制α細胞胰高血糖素的基因表達和釋放。而近年大量研究[12-13]證實，在2型糖尿病患者中，可以同時有高胰島素血癥和高胰高血糖素血癥存在，提示胰島α細胞可能存在有IR[14]。并且體外實驗也證實，胰島α細胞持續(xù)暴露于高濃度的胰島素時，可發(fā)生IR，導致胰島素抑制胰高血糖素的作用減弱。杜瑞琴等[15]在對高脂飼養(yǎng)的大鼠胰島α細胞功能的研究中也得出，在IR的狀態(tài)下，胰島素對胰島α細胞的胰高血糖素基因表達減弱，導致胰高血糖素水平升高?？傊?，胰島α細胞的IR可能在分子水平上解釋了2型糖尿病患者發(fā)生高血糖的機制[16]。但目前關(guān)于α細胞胰島素抵抗的具體機制仍不是很清楚。另一方面，2型糖尿病患者存在胰島素分泌量的相對不足，而胰島素是胰高血糖素的生理拮抗劑。人們在早期研究中，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者糖負荷后胰高血糖素明顯升高，但給予一定量的胰島素后其胰高血糖素的水平可以恢復至正常，說明胰島素是抑制胰高血糖素釋放的重要激素。2型糖尿病患者存在胰島素分泌量的相對不足[17]，所以對胰島α細胞分泌胰高血糖素的抑制作用減弱，導致2型糖尿病患者出現(xiàn)高胰高血糖素血癥。

3.2.3胰島α細胞基因異常胰高血糖素受體基因40號密碼子的錯義突變(Gly40Ser)可能與2型糖尿病發(fā)病密切相關(guān)[18]。目前仍不能排除2型糖尿病患者存在胰島α細胞功能的原發(fā)異常。

3.3 不同程度2型糖尿病患者的胰高血糖素水平變化在孫曄子等[19]的研究中，根據(jù)C肽水平把2型糖尿病患者分為三組(胰島素抵抗期、β細胞功能代償期、β細胞失代償期)檢測患者的空腹胰島素、胰高血糖素水平，得出三組的空腹胰高血糖素水平都較對照組明顯升高，但在糖尿病早期，雖然β細胞代償增加，但是由于α細胞存在IR，導致胰高血糖素相對增加；隨著病程進展，β細胞功能衰竭，對α細胞的抑制作用減弱，胰高血糖素分泌明顯增加；到糖尿病晚期，兩者功能均衰竭，胰高血糖素水平逐漸下降，但較正常對照組仍偏高。王昕等[20]認為胰高血糖素促進2型糖尿病發(fā)展的機制是通過提高cAMP依賴的蛋白激酶來影響肝細胞合成葡萄糖和酮體。關(guān)于胰高血糖素在不同程度糖尿病患者中的影響及其作用機制，我們?nèi)孕枰嘞嚓P(guān)的研究進一步證實。

4 總結(jié)

在1型糖尿病和2型糖尿病發(fā)病和發(fā)展過程中，胰高血糖素都起著重要的作用。但胰高血糖素在糖尿病發(fā)病進程中的影響有待進一步的研究。同時，由于胰高血糖素對糖尿病的發(fā)生和持續(xù)的作用已不可否認，降糖新藥胰高血糖素拮抗劑已面世，對于這類新藥在糖尿病患者體內(nèi)的作用模式，我們了解的仍不全面，也缺乏大量的詢證醫(yī)學證據(jù)來評估這類藥物的長期效益?？傊覀冞€需要不斷地拓展對胰高血糖素的體內(nèi)、體外研究，以期更好地為糖尿病治療提供新思路。

[1]Greenbaum CJ,Prigeon RL,D’Alessio DA,et al.Impaired β-cell function,incretin effect,and glucagon suppression in patients with type 1 diabetes who have normal fasting glucose[J].Diabetes, 2002,51:951-957.

[2]Shah P,Vella A,Basu R,et al.Impact of lack of suppression of glucagon on glucose tolerance in humans[J].Am J Physiol,1999,277: 283-290.

[3]Nyholm B,Orskov L,Hove KY,et al.The amylin analog pramlinitide improves glycemic control and reduces postprandial glucagon concentrations in patients with type 1 diabetes mellitus[J].Metabolism,1999,48:935-941.

[4]Larsson H,Ahrén B.Islet dysfunction in insulin resistance involves impaired insulin secretion and increased glucagon secretion in postmenopausal women with impaired glucose tolerance[J].Diabetes Care,2000,23(5):650-657.

[5]Henkel E,Menschikowski M,Koegler C,et al.Impact of glucagon response on postprandial hyperglycemia in men with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes mellitus[J].Metabolism,2005, 54(9):1168-1173.

[6]Impact of glucagon response on postprandial hyperglycemia in men with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes mellitus[J]. Metabolism,2005,54:1168-1173.

[7]楊蓬,韓玉麒,程曉蕓,等.胰高血糖素與2型糖尿病的相關(guān)性研究[J].同濟大學學報(醫(yī)學版),2005,26(6):50-53.

[8]Li XC,Liao TD,Zhuo JL,Long-term hyperglucagonemia induce early metabolic and renal phenotypes of type 2 diabetes in mice[J]. Clin Sci,2008,114:591-601.

[9]朱惠,馬莉敏,夏芳珍,等.早期2型糖尿病患者血漿生長抑素、胰高血糖素樣肽1和胰升糖素水平的變化[J].上海交通大學學報(醫(yī)學版),2012,32(3):340-343.

[10]Salehi A,Vieira E,Gylfe E.Paradoxical stimulation of glucagon secretion by high glucose concentrations[J].Diabetes,2006,55(8): 2318-2323.

[11]Diao J,Asghar Z,Chan CB,et al.Glucose-regulated glucagon secretion requires insulin receptor expression in pancreatic α cell[J].J Biol Chem,2005,280(39):3487-3496.

[12]Li J,Li X,Luo M,et al.Evidence for insulin resistance of pancreatic α cell[J].Diabetologia,2004,47(suppl 1):A169.

[13]趙家偉,李季鈞.胰島素抵抗:2型糖尿病發(fā)病機制的主角[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2004,20:183-184.

[14]Naomi T,Akiko S,Toshinari T,et al.Possible Role of α-cell insulin resistance in exaggerated glucagon responses to arginine in type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2007,30:2583-2587.

[15]杜瑞琴,李宏亮,楊文英,等.胰島素信號轉(zhuǎn)導分子的表達與胰島α細胞胰島素抵抗的實驗研究[J].中華醫(yī)學雜志,2006,36:2542-2546.

[16]Xu E,Kumar M,Zhang Y,et al.Intraislet insulin suppresses glucagon release via GABA receptor system[J].Cell Metab,2006,3: 47-58.

[17]劉瑞,胡仁明,王慶華.胰升糖素分泌調(diào)節(jié)及其在糖尿病發(fā)病中的重要性[J].中國糖尿病雜志,2008,16(11):695-696.

[18]Ladouceur GH,Cook JH,Doherty EM,et al.Discovery of 5-hydrox-yalkyl-4-phenylpyridines as a new class of glucagon receptor antagonisits[J].Bioorg Med Chem Lett,2002,12:461-464.

[19]孫曄子,王粹芳,崔世維.胰高血糖素在2型糖尿病發(fā)展中的作用[J].山西醫(yī)藥雜志,2008,37(12):1119-1121.

[20]王昕,楊文英.胰升糖素及其對糖尿病發(fā)病的影響[J].國外醫(yī)學:內(nèi)分泌分冊,2005,25(1):56-58.

Research progress of the relationship between glucagon and varying degrees of diabetes.

WANG Kai-lin1,LIANG Gan-xiong2.1.Guangdong Medical College,Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA;2.Department of Endocrinology, Zhongshan People's Hospital,Zhongshan 528403,Guangdong,CHINA

Diabetes is a dual-hormone disease,which is regarded as the result of the role of insulin and glucagons(Gg).Glucagon is not only closely related to the pathogenesis of type 2 diabetes(T2DM),but also an important pathogenic factor for type 1 diabetes(T1DM).Furthermore,glucagon plays an important role in the different stages of the development of diabetes.

Glucagon;Type 1 diabetes;Type 2 diabetes

R587.1

A

1003—6350（2013）19—2884—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.19.1201

2013-03-25)

汪開琳。E-mail：sunwangkailin@163.com