那雪峰，喻昌利（綜述），崔存曉，梁立杰（審校）

（河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北唐山063000）

·綜 述·

慢性阻塞性肺疾病繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的因素

那雪峰，喻昌利*（綜述），崔存曉，梁立杰（審校）

（河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北唐山063000）

肺疾病，慢性阻塞性；骨質(zhì)疏松；骨密度

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)病，多發(fā)生于老年人，而骨質(zhì)疏松癥亦為老年常見(jiàn)病，目前較多的研究表明，COPD與骨質(zhì)疏松癥的產(chǎn)生關(guān)系密切［1］，且發(fā)病率明顯高于同齡健康人［2］，其發(fā)病機(jī)制尚未明確。隨著患者病情進(jìn)展，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率可達(dá)30％～60％［3］。約75％Ⅳ期COPD患者出現(xiàn)骨量減少［4］。COPD患者存在諸多導(dǎo)致骨代謝紊亂的因素，其中包括吸煙、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、慢性缺氧、營(yíng)養(yǎng)不良、戶(hù)外活動(dòng)減少、代謝紊亂等。現(xiàn)綜述如下。

1 吸 煙

吸煙是影響人類(lèi)健康的重要危險(xiǎn)因子，是COPD的重要發(fā)病因素。吸煙者慢性支氣管炎患病率比不吸煙者高2～8倍。有15％～20％的吸煙者最終發(fā)展為COPD，吸煙能夠?qū)е鹿莵G失，是骨質(zhì)疏松骨折的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。關(guān)于吸煙與骨密度的關(guān)系已有許多相關(guān)報(bào)告，長(zhǎng)期大量吸煙者比不吸煙者更容易繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥［5］。吸煙可增加骨吸收，抑制骨形成，煙堿可刺激破骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致血、尿鈣濃度增加，堿性磷酸酶活性增強(qiáng)，導(dǎo)致骨吸收和骨形成平衡失調(diào)。煙堿還可誘導(dǎo)細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6與腫瘤壞死因子α等的分泌。郭增平［6］指出煙堿可以促進(jìn)雌激素分解代謝，降低血雌激素含量，從而導(dǎo)致腸鈣吸收減少，加重骨質(zhì)量的丟失。此外，煙草中含有尼古丁、氰化物等毒性物質(zhì)，也可以干擾成骨細(xì)胞的功能，減少腸鈣吸收。吸煙者肺功能逐漸下降，很多發(fā)展到COPD和肺心病的程度，不能通暢呼吸和自由活動(dòng)，這導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的抑郁狀態(tài)，抑郁狀態(tài)也可導(dǎo)致低骨量［7］。由于吸煙者肺功能逐漸下降，易反復(fù)發(fā)生肺部感染，外出活動(dòng)減少，光照減少，導(dǎo)致內(nèi)源性維生素D不足，同時(shí)進(jìn)食不足，蛋白質(zhì)和熱量缺乏，低體質(zhì)量指數(shù)，低鉀，低碳水化合物，高飽和脂肪酸及多種維生素的缺乏等亦均可導(dǎo)致骨密度減低，發(fā)生骨質(zhì)疏松。

2 長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）

GC具有強(qiáng)大的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，被廣泛用于治療多種疾病，如哮喘、器官移植、COPD、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)締組織病等。雖然GC對(duì)治療這些疾病有效，但最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，其發(fā)病率居第3位，僅次于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松及老年性骨質(zhì)疏松。不少急性期COPD的患者均接受GC治療，有研究顯示GC治療組的腰椎和股骨骨密度明顯低于安慰劑組［8］。該過(guò)程是通過(guò)抑制Wnt信號(hào)通路，促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡、抑制其生成從而降低骨形成，通過(guò)降低骨保護(hù)素/核因子-κB受體活化因子配體比值，抑制破骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)其生成，最終導(dǎo)致骨吸收增加、骨形成下降，發(fā)生骨質(zhì)疏松［9］。此外，GC還能作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，導(dǎo)致性激素分泌紊亂，使患者腸道鈣的吸收障礙，促進(jìn)腎臟的鈣丟失，繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，血清甲狀旁腺激素升高，促進(jìn)骨吸收導(dǎo)致骨質(zhì)疏松［10］。其作用甚至大于雌激素缺失造成的結(jié)果。有研究［11］顯示，GC可以阻止間充質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)其轉(zhuǎn)化為脂肪細(xì)胞，這導(dǎo)致了成骨細(xì)胞數(shù)量的減少。GC還通過(guò)抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子1生成和成熟骨細(xì)胞功能間接發(fā)揮對(duì)骨的負(fù)面影響。有報(bào)道［12］GC可引起肌肉萎縮和肌無(wú)力，骨骼的應(yīng)力負(fù)荷降低，也可導(dǎo)致骨量丟失。目前人們對(duì)GC的不良反應(yīng)已有了充分認(rèn)識(shí)，對(duì)氣道的炎性病變提倡局部吸入用藥，能改善COPD患者肺功能。Diane等［13］研究顯示COPD患者使用GC組較未使用GC組股骨頸骨密度顯著降低。

3 慢性缺氧

COPD患者由于長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)生肺感染，導(dǎo)致黏液高分泌、纖毛功能失調(diào)、氣流受限、肺過(guò)度通氣、氣體交換異常，肺功能進(jìn)行性惡化，進(jìn)而出現(xiàn)不同程度的二氧化碳潴留及低氧血癥，造成骨細(xì)胞活性降低，骨鈣含量減少，引起骨密度下降。Vrieze等［4］發(fā)現(xiàn)COPD患者骨量丟失與氧分壓降低程度呈明顯相關(guān)性。提示低氧血癥可能導(dǎo)致COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松。朱旭生等［14］研究認(rèn)為，COPD患者的肺功能與骨密度之間具有相關(guān)性。Maggi等［15］認(rèn)為COPD患者肺功能損害嚴(yán)重的更易發(fā)生骨質(zhì)疏松。Shidara等［16］也有過(guò)相關(guān)報(bào)道。長(zhǎng)期缺氧可造導(dǎo)致胃腸道功能紊亂，患者進(jìn)食減少?gòu)亩绊戔}類(lèi)、蛋白質(zhì)、維生素等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。缺氧還可導(dǎo)致細(xì)胞線粒體氧化障礙，無(wú)氧糖代謝增加，使ATP生成減少，進(jìn)而影響膠原合成，致使骨重建障礙。腎組織缺氧導(dǎo)致腎小管功能降低，泌H+能力下降，減少Na+、Ca2+、Mg2+的重吸收，尿鈣排出增多，血鈣水平降低，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)［17］。

4 營(yíng)養(yǎng)不良

人體最大骨量75％是由遺傳因素決定的，25％是由環(huán)境因素決定的，環(huán)境因素中營(yíng)養(yǎng)方面占重要位置。COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良的主要原因是由于受疾病多方面的影響而導(dǎo)致攝入蛋白質(zhì)、鈣、鉀、維生素（C、D、K）、微量元素（鋅、銅、錳）不足。與骨關(guān)系最密切的營(yíng)養(yǎng)因素主要是鈣營(yíng)養(yǎng)，膳食鈣攝入不足的人群，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率明顯高于鈣攝入高的人群［18］。通常用體質(zhì)量指數(shù)來(lái)判斷人的營(yíng)養(yǎng)狀況，Bolton等［19］通過(guò)研究認(rèn)為體質(zhì)量指數(shù)及理想體質(zhì)量與骨質(zhì)疏松發(fā)生有關(guān)。低體質(zhì)量可能是COPD患者骨質(zhì)疏松的另一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。楊永紅等［20］的研究表明正常體質(zhì)量可以維持骨量，體質(zhì)量指數(shù)與骨密度具有正相關(guān)性。營(yíng)養(yǎng)不良和低體質(zhì)量是COPD繼發(fā)骨質(zhì)疏松的重要原因之一。

5 運(yùn)動(dòng)力下降

運(yùn)動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)生的外力作用于骨骼，引起骨骼形狀變化，促進(jìn)骨間隙液體運(yùn)動(dòng)，骨內(nèi)血液循環(huán)加快，加強(qiáng)了骨內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和代謝運(yùn)轉(zhuǎn)。機(jī)械應(yīng)力對(duì)成骨細(xì)胞有重要的刺激作用，骨量與運(yùn)動(dòng)有直接關(guān)系。力學(xué)變化決定骨的形態(tài)與構(gòu)筑，一般認(rèn)為機(jī)械應(yīng)力可刺激骨形成。肌肉對(duì)骨組織的作用是一種機(jī)械力，肌肉發(fā)達(dá)則骨骼粗壯、骨密度高。骨質(zhì)疏松的發(fā)生與骨骼的所受應(yīng)力刺激逐漸減少有關(guān)，身體瘦弱與運(yùn)動(dòng)量小發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)性較大。老年COPD患者常于冬季病情加重，由于常有咳嗽、喘息等癥狀，戶(hù)外活動(dòng)較少，進(jìn)而使得骨骼肌收縮功能下降，肌肉骨骼中血液循環(huán)減慢，骨質(zhì)代謝率下降，骨退化性萎縮，脆度增加［21］。COPD患者長(zhǎng)期缺乏戶(hù)外體育運(yùn)動(dòng)，機(jī)體較少接受太陽(yáng)紫外線的照射，維生素D合成不足，對(duì)于鈣質(zhì)吸收不利，使本來(lái)就攝入不足的鈣更加缺乏。

6 其 他

除上述COPD繼發(fā)骨質(zhì)疏松的因素以外，還有一些其他因素，如年齡、性別、種族、家族遺傳史、職業(yè)等因素可影響骨峰值形成，或者影響骨丟失的速度，或者二者均受影響［22］。過(guò)度飲酒也能夠抑制成骨細(xì)胞的增殖，對(duì)骨的形成產(chǎn)生影響。有學(xué)者［23］認(rèn)為COPD患者免疫功能紊亂，可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，COPD炎癥是涉及多種炎細(xì)胞相互作用的慢性氣道炎癥，長(zhǎng)期炎癥刺激可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能改變，細(xì)胞因子異常，使細(xì)胞免疫功能低下。常常持續(xù)存在自身免疫應(yīng)答，淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放的免疫活性物質(zhì)具有強(qiáng)烈的促進(jìn)骨吸收作用。另外，COPD患者因反復(fù)發(fā)生肺感染，除使用抗感染、激素等藥物治療外，還經(jīng)常使用利尿劑、抗真菌等藥物進(jìn)行治療，從而影響鈣的代謝［24］。

綜上所述，COPD與骨質(zhì)疏松均是是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，嚴(yán)重威脅著人們的身體健康，二者均以老年人多發(fā)。隨著經(jīng)濟(jì)的全球化速度加快，我國(guó)老年人口越來(lái)越多，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病趨勢(shì)也相對(duì)增加。COPD患者存在上述許多導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險(xiǎn)因素，臨床上COPD合并骨質(zhì)疏松的患者增多，影響了COPD患者的治療和預(yù)后。老年COPD患者合并骨質(zhì)疏松已經(jīng)受到越來(lái)越多的關(guān)注，在治療COPD的同時(shí)要及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者是否存在骨質(zhì)疏松。對(duì)于合并骨質(zhì)疏松者，要及時(shí)給予補(bǔ)鈣等對(duì)癥治療，盡量減少激素的應(yīng)用，預(yù)防骨折等并發(fā)癥的發(fā)生。同時(shí)加強(qiáng)對(duì)老年COPD患者的宣教，增強(qiáng)其對(duì)骨質(zhì)疏松的認(rèn)識(shí)，提高患者保健能力，控制或減少誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥的各種因素，預(yù)防骨質(zhì)疏松癥以及骨折的發(fā)生。戒煙酒，堅(jiān)持長(zhǎng)期氧療，提高COPD患者氧療的依從性，從而提高其生存質(zhì)量［25］。COPD繼發(fā)骨質(zhì)疏松是多種因素綜合作用的結(jié)果，還有許多未知的因素等待我們?nèi)ヌ剿鳌?/p>

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（本文編輯：劉斯靜）

R563

A

1007-3205（2013）08-0990-03

2013-01-07；

2013-02-01

那雪峰（1982-），男，滿(mǎn)族，河北遵化人，河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事慢性阻塞性肺部疾病及支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制和治療研究。

*通訊作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.08.054